缺血再灌流损伤（98）.ppt

1955年 Sewel结扎狗冠状动脉 解除结扎后,部分狗因室颤而死亡 1960年，Jennings 首次提出心肌的缺血再灌流损伤。 40分钟 实验: 失血性休克大鼠 BP30~40mmHg 维持2小时 回输丢失的血液 1小时 死亡率? ? 3小时 第九章 组织缺血 一段时间 恢复血供 组织器官结构损伤和功能障碍加重 一、Conception 二、原因和影响因素 （一）原因 组织器官缺血后恢复血供 休克、DIC、挤压伤综合征、心梗后再灌流，心肺脑复苏等。 冠脉搭桥术、溶栓疗法、器官移植、断肢再植等。 （二）影响因素 缺血时间、侧支循环、需氧程度等。 三、Mechanisms of Ischemia -Reperfusion Injury 缺血 嘌呤碱、酸性产物 + O2 ATP↓ 分解代谢产物↑ 再灌流 钙超载 炎症反应 自由基损伤 1、自由基(Free Radical)的概念和分类 自由基是外层电子轨道上含有一个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质极活泼。 (一)自由基生成增多及其损害作用 (1)活性氧 非自由基：H2O2、HOCL 一氧化氮(NO)和 ONOO- 氧自由基：O2、 OH、1O2 在化学性能方面比氧活泼的含氧化合物 (2)脂性自由基：L 、LO 、LOO 2. 氧自由基增多的机制 (1)通过XO途径生成 黄嘌呤脱氢酶（XD） 黄嘌呤氧化酶（XO） 含-SH、以NAD+为电子受体 含-SS- 、以O2为电子受体 黄(次黄)嘌呤 + H2O2 + NAD+ 尿酸(黄嘌呤) + H+ + NAD 黄(次黄)嘌呤 + H2O2 + NAD+ O2˙ 尿酸(黄嘌呤) + 2H+ + XO XD XD XO 正常 81％ 19％ 缺血1h 66 ％ 34 ％ 2h 54 ％ 46 ％ 3h 39 ％ 61 ％ ATP 次黄嘌呤 O2 黄嘌呤＋O2＋H2O2 尿酸＋O2＋H2O2 再 灌 流 XO XD 缺血缺氧 (2) 激活的白细胞产生自由基 PMN在呼吸爆发时大量摄取氧，在NADPH、NADH氧化酶作用下产生氧 自由基 (3)线粒体功能障碍 氧自由基? (4)体内清除自由基的能力下降 缺血再灌流损伤时，抗氧化酶类和抗氧化剂大量被消耗，自由基清除不足，自由基增多。 清除自由基的酶 低分子抗氧化剂 VitE、VitC、谷胱甘肽 过氧化氢酶(CAT) 、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX) ： 超氧化物歧化酶（SOD） 3、自由基的损伤作用 引发脂质过氧化反应，损伤生物膜 使蛋白质变性和酶活性降低 DNA断裂、染色体畸变 通过氧化应激，诱导促炎细胞因子和炎症介质产生 钙超载是指 Ca2+在细胞内的大量积聚 ，钙超载可导致组织细胞严重的结构损伤。 (二) Calcuim Overload 2. Pathogenesis 钙泵失活 细胞内Na+ Na+ －Ca2+交换 增强 (2)pH反常 (3)细胞膜通透性增高 (4)儿茶酚胺增多 (1)ATP? [Ca2+ ]I 增高 3.钙超载引起损伤的机制 线粒体功能障碍 钙依赖性降解酶的激活 促进自由基生成 钙超载 Ca2+与磷酸根结合形成磷酸钙沉积于线粒体 线粒体氧化磷酸化障碍 ATP生成↓ 钙超载 Ca2+与钙调蛋白结合↑ 钙依赖性降解酶 细胞坏死 细胞（器）膜 细胞骨架 核酸 钙超载 Ca2+与钙调蛋白结合↑ 钙依赖性 蛋白水解酶 XO↑ 氧自由基↑ 钙依赖性磷脂酶A2 AA↑ 1 .缺血再灌流导致炎症反应 2.过度的炎症反应导致组织细胞损伤、凋亡和坏死。 (三) The Role of Inflammation 缺血缺氧 活性氧、促炎细胞因子、趋化因子、炎症介质 激活白细胞、巨噬细胞、内皮细胞 1.