化学物质与核酸的相互作用.pptVIP

主要内容: 第一节 化学物质的致突变作用 第二节小分子药物与DNA的相互作用 第三节小分子化合物与RNA的相互作用 第四节核酸小分子探针 1.1基因突变的类型 1.2化学诱变剂及其作用原理 1.3化学致癌物质及其作用机理 (2) 氨茴霉素、茅屋霉素 氨茴霉素、茅屋霉素首先迅速地非共价地结合在DNA的小沟区，再通过失水或醇与鸟嘌呤碱基上N-2形成共价键. 第四节 核酸的小分子探针 1.分光光度法 2.荧光法 3.共振瑞利散射法 1.2.地衣酚法测RNA含量 1.3.定磷法 1.4甲基绿 2.溴乙啶 一种荧光染料，能直接插入到核酸双链之间与核酸结合，所得到的产物荧光强度大大增强，其增大值正比于加入RNA或DNA的浓度，于540nm处激发，在590nm测定荧光强度。 3.亚甲蓝 在pH6.87-8.74和离子强度低于0.01mol/L的溶液中，MB能在核酸表面进行长距组装，并于355.0nm和560nm处产生特征的共振光散射峰。 第三节 小分子化合物与RNA的相互作用 现代新药研究与开发离不开筛选模型，而筛选模型的关键是寻找、确定和制备药物筛选靶---分子药靶。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。 传统的小分子药靶多是蛋白质，近年来的研究表明同DNA的双螺旋结构相比，RNA结构具有令人惊奇的复杂性和多样性，同蛋白质一样形成复杂的三级结构，可成为新型小分子药物的作用靶点,为制药业提供了新的机遇。 RNA分子作为小分子药物的作用靶点 一、RNA药靶的优越性 基因组计划的顺利进行为RNA作为药靶提供了机遇。基因组测序揭示了编码蛋白质的mRNA信息，而所有的蛋白质都是mRNA翻译获得的，通过干扰mRNA的翻译，可以更有效地抑制蛋白质发挥作用。 同DNA相比，RNA更适合作为药物的靶点。 1，RNA种类多样性 因为RNA具有三种不同类型（mRNA、rRNA和 tRNA），每一种蛋白质不但具有一种相对应的mRNA，而且每一种mRNA还具有不同的启动基因、转录基因、调控基因等，不同组织表达不同的mRNA，同一种mRNA在不同组织中的起始、剪接、腺苷酰化也不同，结合RNA特定区域的小分子药物可能只在特定的组织中起作用，而不影响其他组织RNA的功能。 2，RNA结构的多样性 RNA是单链分子。同 DNA分子相比，RNA的分子结构更复杂。 RNA一般由独立的折叠亚结构域构成，分离的亚结构域仍保持其形状和功能，可以利用其与药物结合进行筛选，较用蛋白质靶筛选药物廉价和快100～1000倍。因此，作为药靶RNA具有明显的优点，为创新型药物的研制提供了机遇和广阔的前景。 二、作用于RNA的小分子药物 目前，以RNA为作用靶的药物研究主要包括两大类：一是传染性疾病---新型抗菌和抗病毒药物研制；另一类是非传染性疾病---包括抗癌和抗炎症药物研制。 1.与HIV TAR RNA作用的小分子化合物