第四章 其他抗生素生产.pptVIP

代表药物 四环素 土霉素 金霉素 应 用 这类抗生素具有宽广的抗菌谱，能抑制很多革兰氏阳性及阴性细菌，某些立克次氏体，较大的病毒和一部分原虫。 本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌体，随后与核蛋白体30S结合，抑制肽酰tRNA携带有关氨基酸进入核蛋白体A位，从而抑制细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。 四环类抗生素在国内外的市场现状及应用情况是： 第一代（包括土霉素、四环素、金霉素）基本只作为饲料添加剂和深加工； 第二代（多西环素、米诺环素、美他环素）在临床有较多的应用； 第三代（甘氨米诺环素、丁甘米诺环素）研究前景较为乐观。 近年来人们陆续发现了四环素一些令人感兴趣的新用途；其中包括：① 可治疗淋病、梅毒等性病；② 治疗痤疮与酒糟鼻；③ 治疗霍乱。 国内生产企业 ① 宁夏启元药业有限公司：盐酸四环素年产4000吨，是全球最大的四环素生产企业，已占据世界需求70%的市场份额，盐酸四环素通过了美国FDA认证。 ②华北制药集团有限责任公司：年产四环素和盐酸四环素1080吨。 ③ 四川制药股份有限公司 ④利君集团有限责任公司 宁夏启元药业是中国西部大型综合性制药企业。公司下设启元制药，启元生物制药，启元医药三个子公司。主导产品是盐酸四环素和红霉素。 2、稳定性： 干燥低温稳定 水溶液碱性条件下不稳定，酸性条件下（pH4-5）较稳定 四环素提炼过程中应尽量减少或避免差向异构化，以提高四环素的产品质量。 因为差向四环素含量的高低直接影响到产品质量，而且是临床上引起毒性反应的主要物质。例如4一差向四环素的抗菌活性比四环素低6倍以上，而其对细胞毒性比四环素大70倍，4一差向脱水四环素的抗菌活性比四环素低8倍，而其对细胞的毒性比四环素大200倍。 三、四环素的发酵工艺 1.菌 种 金色链霉菌营养菌丝能分泌金黄色色素，气生菌丝无色，孢子初期为白色，随后由棕灰色变成灰色。 金色链霉菌生长划分为四个时期：1期孢子萌发； 2期菌丝生长期； 3期产物形成期； 4自溶 2. 四环素发酵过程控制 发酵培养基 氮源是以黄豆饼粉、花生饼粉、蛋白胨、酵母粉、玉米浆为有机氮源，硫酸铵及氨水为无机氮源。 过量氮源，抑制产物合成，100-200mg/L. 碳源生产上曾以葡萄糖、籼米粉，玉米粉及淀粉解酶液作为四环素发酵的主要碳源。淀粉酶解液较为合适。 四环素发酵过程中滴加氨水作为无机氮源是四环素发酵的新工艺。 通氨工艺是根据pH值以控制氨水加入量。一般前期要求pH较高，后期较低 0小时 放罐前6小时停止加氨的工艺。 开始加氨水的条件要严格控制，必须在菌丝基本长浓才可第一次通氨，一般在发酵12小时左右，pH低于6.0。若前期pH不易下降可调整基础配方中的葡萄糖、硫酸铵及碳酸钙的配比。 3.抑 氯 剂 为了抑制氯原子进入四环素分子结构、减少金霉素的含量，一般加入溴化钠作为竞争性的抑氯剂，由于它的抑氯效果不高，通常还加入M-促进剂作氯化酶的抑制剂，在与溴化钠的协同作用下，使金霉素在总产量中低于5 %。 但是对菌体有毒性，浓度控制在0.0001-0.05%。对一些含巯基的抑氯剂，可以加入巯氰化苄，提高效率降低毒性。由于生产中加强了监控，发酵过程在补料中添加抑氯剂，使放罐发酵液的金霉素含量可控制在2%以下。 其他条件 水质 发酵温度 金霉素培养温度为31-29-27℃ 四环素采用31-30-29℃ 在整个提炼过程中必须注意“快、冷、准、净”。 快和冷是尽可能降低差向异构体的重要因素，所以，操作时闻要尽量缩短、温度要低 并准确的控制pH值 提炼设备保持干净是保证产品质量和收率的关键。 发酵液预处理 四环素能和钙、镁等金属离子，某些季胺盐、碱等形成复合物而沉淀。在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中，而在液体中的浓度不高，发酵终止后发酵