遗传学精品教学（南京大学）生化遗传病.pptVIP

生化遗传学 定义： 研究遗传物质的生化性质及其对人体蛋白质合成和代谢的调节控制，从而揭示人类遗传性状和遗传疾病的生化本质 从实验遗传学角度来分析生物化学的一门学问 生化遗传病 先天性代谢差错 Inborn error of metabolism 人体内酶的遗传性缺陷而产生的疾病 分子病 Molecular disease Gene变异导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病 先天性代谢差错 （1899） 1899年 内外科学会会议 1902年 《尿黑酸尿症的发病率：化学个体性研究》 1909年 《先天性代谢差错》 尿黑酸尿症的病因和临床 特征：病儿的尿液在空气中会变黑 11名患者中，至少3个为表亲，17名患者中，8人是近亲结婚 尿液变黑的原因 蛋白质→苯丙氨酸→酪氨酸→ 　尿黑酸→→CO2和水 某些疾病与支配某一代谢途径的生化物质活性有关，伴有明显的遗传基础　（1909年） 1866年 Mendel 　提出分离率和自由组合率 1900年 Mendel　 遗传因子学说的再发现 1903年 Sutton＆Boveri　染色体遗传学说 1905年 Bateson 　遗传学 1909年 Johannsen 　将遗传因子改称基因 1941年　Beadle 和 Tatum 《红色面包霉生化反应的遗传控制》 “一个基因一个酶” 链孢霉的分生孢子，X射线处理，影响代谢的突变型，杂交 将基因和性状的复杂关系简化为基因和酶蛋白质的关系 一切机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的，这些生化过程可以分解为一步步的反应，每个生化反应都最终受控于一个各不相同的基因，一个基因的突只改变细胞进行单一原发性生化反应的能力 1958年　诺贝尔奖 分子病与血红蛋白病　　　 1949年　Pauling等 电泳技术，发现镰状红细胞贫血症患者的血红蛋白的迁移速率有异：化学结构的差异 《镰状红细胞贫血，一种分子病》 1948年　Gibson 人类遗传性酶病的首报 隐性遗传高铁血红蛋白血症 还原高铁血红蛋白的NAOH黄递酶缺乏 1952年　Cori等 糖原累积症I型　（von Gierke 病） 葡萄糖－6－磷酸酶缺乏 1953年　Jervis 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺乏 遗传特点 绝大多数是常染色体隐性遗传 少部分为X伴性隐性遗传 极少部分可为常染色体显性遗传 生化遗传病 血红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血 血浆蛋白病 酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病 一、血红蛋白病 血红蛋白病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理均研究得较为清楚，是研究人类分子病的最好模型： 　　血红蛋白的分子结构 珠蛋白基因和结构 胚胎到成人珠蛋白表达变化 珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性 5’-3’顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓 表达数量协调性 类α、类β链维持1：1的比例 珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性 血红蛋白病分类 异常血红蛋白病： -(质变) 基因突变导致珠蛋白结构改变 如：镰状细胞贫血 基因突变致珠蛋白异常　　珠蛋白变异体 异常血红蛋白病的分子基础 特定的基因座突变 →蛋白结构、分子功能特性改变 →提供了认识遗传病分子基础的途径。 分子机制主要类型： 单个碱基置换 错义突变 无义突变 终止密码突变 错义突变 单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变 HbS（镰状细胞贫血症） 无义突变 Hb Mckees-Rock βAAG UAU CAC UAA 　赖----酪----组----终止 　AAG UAA CAC UAA 赖---终止 终止密码突变 Hb Constant Spring αCGU UAA 　精----终止 　CGU CAA GCU UAA 精---谷胺---丙----谷　　172 移码突变 Hb Wayne αACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏-----丝-----赖-----酪-----精----终— ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏----丝-----冬胺----苏----缬----赖--- Hb Tak β 　CAC UAA 组-----终止 CAC ACU AA 组-----苏----- 157 密码子的缺失和插入 Hb Gum