第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多酞类抗生素.pptVIP

发展分类 第一代：红霉素 ：抗菌谱窄、无严重的不良反应、耐药性强 第二代：阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素：具有良好的PAE 第三代：泰利霉素、喹红霉素 * * 大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素 药理学教研室 靳 隽 是一类具有14、15、16元大环内酯环基本化学结构的抗生素 一. 大环内酯类抗生素 14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素，泰利霉素、 喹红霉素 15元环大环内酯类 半合成： 阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素 半合成：罗他霉素 化学结构分类 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 螺旋体 放线菌 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 抗菌作用——与青霉素相似而略广 相似： 略广： 2. 抗菌机理： 作用于菌体核糖体 50 S 亚基，抑制肽酰基转移酶，选择性地抑制蛋白质合成。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌产生耐药。 由于细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成，而哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成，因此，对哺乳动物核糖体几无影响。 产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活 改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变。 例如核糖体与药物结合部位甲基化，与抗生素亲和力下降 摄入减少：膜成分改变或出现新的成分 主动外排机制增强：药物外排增多 3.耐药机制 4.药代动力学特点 天然大环内酯类药代动力学特点： 碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物 血中药物浓度低，组织中浓度相对较高 分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄,小部分经过肾脏排泄 血浆t1/2不够长，多在2 h内 治疗尿路感染常需碱化尿液 半合成大环内酯类药代动力学特点： 对胃酸稳定，口服生物利用度高 组织穿透性强，血药和细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高） 血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48 h） 治疗尿路感染不必碱化尿液 不良反应少 5. 主要用于： （1）耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过 敏者，可作为青霉素的代用品。 （2）其它敏感菌引起的感染。 红霉素（erythromycin) 一. 抗菌作用 1. 对需氧的G+菌作用强（金葡菌，肺炎球菌，链球菌， 白喉杆菌），但不及青霉素G 。 2. 对某些需氧的G-菌有较好抗菌作用： 脑膜炎球菌，淋球菌，流感杆菌，布氏杆菌，百日咳杆菌，军团菌。 3. 对肺炎支原体，立克次体，衣原体，螺旋体 有抑制作用。 4. 对大多数需氧的G-杆菌无效。如：肠道阴性杆菌 二. 体内过程 1. 不耐酸，易被胃酸破坏，常制成肠溶片和依 托红霉素。 2. 体内分布广： 如扁桃体、唾液、胆汁、乳汁、胸水、腹水、 前列腺、精液等可达有效抗菌浓度。 脑脊液浓度较低。 三. 临床应用 1. 主要用于对青霉素耐药的金葡菌感染及对 青霉素过敏的病人。 2. 敏感菌引起的各种感染 首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药 白军支沙湾 四. 不良反应 1. 主要不良反应是消化道反应。 2. 另外注意肝损害，但停药后可恢复。 3. 口服引起伪膜性肠炎；高浓度乳糖酸盐静滴可 发生 血栓性静脉炎，应用5％葡萄糖溶液稀释 后缓慢静脉滴注（不可以用盐溶液稀释，否则 易析出结晶）。 阿奇霉素（azithromycin） 主要特点： 抗菌谱比红霉素广，增加了对G-菌的抗菌作用，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的。 2. 口服吸收快，组织分布广，血浆蛋白结合率低，细胞内浓度明显高于血药浓度。 3. 血浆半衰期