HBV感染慢性化机制研究进展.docVIP

HBV感染慢性化机制研究进展 z口口,7(a-,) .㈣年一, ～一…～ 综述}i…一一…I|-? H孵胀 缛 HBV感染慢性化机制研究进展 湖北医科大学附属第二医院消化内科(武汉430071)型缩 黄石市g五人民医院消化内科贺降福 乙型肝炎仍是危害我国人民健康的常见 病,多发病,其自然感染率高,转归差异大.成人 感染HBV后,绝大多数能产生活跃的抗病毒 细胞免疫反应,完全消除病毒;新生儿获得性感 染则绝大多数由于对HBV免疫耐受,免疫功 能不全等形成慢性感染.机体抗病毒免疫功能 及病毒逃避免疫攻击的能力决定着HBV感染 的发生,发展和转归. 1机体对HBV感染的免疫反应及异常 1.1机体抗HBV免疫反应.机体对HBV感 染的免疫反应以选择性免疫反应为主,该类反 应由B细胞,浆细胞,cDT细胞,cDT细胞 和抗原提呈细胞(APC)如树突状细胞,巨噬细 胞等介导.T淋巴细胞是肝内最主要的炎性细 胞.一般认为,对HBV包膜抗原的体液免疫应 答是T细胞依赖性,抗体通过与循环中完整的 游离病毒颗粒形成复合物或抑制易感细胞对 HBV的吸附以清除病毒].对HBV核壳抗原 (HBcAg,HBeAg),外周血单个核细胞(PBMC) 存在MHC一Ⅱ类限制性的多个表位的CD;T 细胞反应,通过诱导病毒特异性细胞毒性T细 胞(cTL)反应,或通过旁路机制辅助HBV包 膜特异性B细胞产生中和性抗体,发挥病毒清 除作用.同样,体内存在针对HBV包膜,核心, DNAP的多个位点(如核心l8～27,包膜183～ 191,25O～258,335～343,多聚酶455～463)的 多克隆性HLA—I类分子限制性的CTL免疫 应答.而且外源性的包膜抗原也可有效的诱 导MHC—t类限制性的CTL反应. 1.2免疫活性细胞耗竭.T细胞受抗原刺激活 97 6,, 弓./ 邓长生朱尤庆审校 化后,除发挥免疫作用外,还可刺激T细胞受 体(TCR)/CD复合物,诱导自身FAS及其配 体,肿瘤坏死因子(TNF)及其受体等凋亡效应 因子的表达,通过配体一受体和细胞内凋亡信号 传递,诱导T细胞自身凋亡(即:激活诱导细胞 l死亡AICD).宿主感染HBV后,如果病毒抗原 滴度过多,TcR/c复合物所致的刺激过强, 特异性CTL大量甚至全部发生AICD,致克 隆耗竭或在高浓度的包膜抗原作用下处于麻 痹状态,致感染慢性化. 另外,HBV也可感染外周血单个核细胞 (如PBMC,B细胞,单核一巨噬细胞)以及淋巴 结,脾,骨髓等免疫活性组织细胞,并表达病毒 抗原,特异性CTL通过MHC—I类限制性途径 识别并杀伤,未被感染的T细胞也可和可溶性 HBV抗原结合而被特异性CTL识别和破坏, 致抗原的提呈功能减弱,相关抗体及免疫活化 分子产生不足,致HBV感染慢性化. 长期以来,认为病毒的清除主要依靠CTL 和CTL激活的非特异性炎性细胞及其释放的 细胞因子(cK)作用,且CTL起关键性作用.但 近期研究有不同观点,Chisari等认为:CTL 识别特异性抗原后,分泌TNF—a,1FN—.可通 过非细胞溶解性清除肝内的核壳蛋白及病毒复 制中间产物.Guidottr口等在猩猩的急性HBV 感染的实验中进行连续的肝穿刺活检,免疫组 化及核酸电泳分析,发现肝内HBV—DNA,包括 松弛环状DNA及cccDNA均于肝内出现T细 胞浸润及出现肝损害之前完全消失,也认为 CK可通过非溶解性抗病毒作用清除感染细胞 98 核内cccDNA及细胞浆中的HBV复制中间 体. 1.3免疫盲区病毒再释放.HBV感染淋巴细 胞不能到达的组织或不能表达MHC分子的细 胞.以逃避宿主免疫性清除.Chisari在转基因 鼠研究中发现,在许多组织如肾,胰腺.脑以及 一 些内分泌组织如睾丸,卵巢,肾上腺等,由于 微血管屏障的存在,HBsAg特异性CTL不能 到达HBsAg阳性的实质细胞部位,尽管这些 器官或组织可免遭免疫介导的组织损伤,但提 供了一个潜在的病毒库,通过持续性释放病毒, 反复感染肝细胞等致感染慢性化. 1.4免疫耐受现象.成人与新生儿感染HBV 均可因免疫耐受,致感染慢性化,但机制不同. 发育中的胎儿经胎盘感染HBV或接触亚病毒 抗原后,HBV核壳特异性T细胞经胎盘与病 毒抗原接触后,致克隆排除性(或克隆流产性) 缺失,表现对核壳抗原的耐受,此为胎儿感染 HBV慢性化的主要原因.而新生儿对HBV疫 苗可产生有效的免疫应答的事实表明:出生后 感染HBV,因宿主免疫功能不成熟,特异性免 疫应答弱而不全,在幼儿HBV感染慢性化机 制中占非重要性作用.成人期发生感染,其免疫 耐受机制与过量病毒负载,特异性CTL发生 AICD等有关.. 1.5TH/TH细胞失衡.CD+T细胞株按产 生的CK类型和生物功能至少可分为TH, TH两