甘草酸制剂的研发及应用进展－济宁.pptVIP

甘草酸制剂的研发及应用进展 山东大学附属千佛山医院 刘 倩 抗炎保肝治疗的地位 　《脂肪肝防治指南》 推荐使用甘草酸制剂、磷酯酰胆碱等中西药物； 不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨酶。 一般选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用至血清转氨酶复常或肝活检提示脂肪性肝病消退为止。 甘草酸制剂多种肝细胞保护机制 甘草酸可参与细胞免疫，抑制肝脏 非特异性炎症，作用优于β体甘草酸 甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制 甘草酸可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠 肝组织中超氧化物歧化酶(SOD) 的含量 天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量 甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制 甘草酸治疗药物性肝病 药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常用甘草酸类药物治疗药物性肝损害。 甘草酸类解毒的主要机制就是其通过对肝脏内酶系的作用从而减少毒物生成，增加毒物排泄。 甘草酸对P450中某些酶的抑制作用 甘草酸增加Ⅱ相酶的活性 甘草酸 甘草酸 药物直接肝毒性 甘草酸制剂有多种肝细胞保护机制 抗 纤 维 化 抗纤维化疗效 反映肝纤维化的的血清学指标 血清透明质酸(HA) Ⅲ型前胶原( PC Ⅲ) 经甘草酸二铵治疗后,患者HA和PCⅢ 水平明显降低。 研究方法 住院治疗的慢性肝炎病人200 例，分为2 组,A 组45 例，B组155例。 A组用门冬氨酸钾镁20ｍＬ/d，B组给予甘草酸制剂（300mg/d）治疗，疗程为6周,后改为口服药治疗8ｗ 于治疗前及治疗结束时用放免法检测HA , PC Ⅲ浓度。 两组患者HA,PC血浆浓度下降对比 甘草酸制剂对血清ECM的影响 现已公认检测血清细胞外基质（ECM） 可以较准确地了解肝细胞损伤情况和判断肝纤维化程度。 经研究甘草酸类药物可明显降低血清ECM浓度，具有一定的抗纤维化作用。 研究方法 70 例肝炎病人按入院时间先后顺序随机分成2组。甘草酸二铵组41例，静脉注射150mg/d，甘草酸单铵组29例，静注200mg/d。 疗程30天，于治疗首日和末日静脉采血测定ECM 的4 个项目: Ⅳ型胶原(C Ⅳ) 、透明质酸(HA) 、板层素(LN) 、Ⅲ型前胶原肽( P ⅢP) ECM下降值 甘草酸制剂发展史不断探索，不断提高 甘草酸制剂的研发历程 α体甘草酸与β体甘草酸的  比较研究 α体和β体甘草酸的结构 α体和β体的溶解与吸收 抗炎作用比较 不良反应 α体和β体甘草酸的体内器官分布 α体和β体甘草酸的 急性毒性 α体和β体甘草酸的结构 甘草酸根据分子构向的不同α和β两种异构体,主要形成α体二铵盐 和β体单铵盐 α体和β体甘草酸的构效关系 α体结构中Ｄ/Ｅ环为反式构型，不但可以抑制肝脏δ4 -5-β还原酶；而且可直接与类固醇激素的靶细胞结合； 二胺盐可提高GL转化为GA的比率 而β体只能抑制肝脏δ4 -5-β还原酶，不能直接与类固醇激素的靶细胞结合； 导致： α体抗炎作用远大于β体. α体和β体甘草酸的溶解与吸收 α体极性低，脂溶性高 β体的极性较高，脂溶性较差。 α甘草酸二铵的消化道吸收好于β体甘草酸单铵 甘草酸的主要的不良反应来源 甘草酸的主要不良反应来源于对肾11-β-羟基 类固醇脱氢酶（11β-OHSD）的抑制作用 α甘草酸对肾11βＯＨＳＤ的作用很弱 临床应用α甘草酸制剂出现的不良反应率低于β甘草酸制剂 α体对11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于β体 甘草酸及其甙元两立体异构体毒性试验比较 α体与β体甘草酸比较总结 α甘草酸二铵相比于β体: 极性更低，吸收更好 体内分布更合理，肝脏靶向性更强 抗炎作用更强 对11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制更弱 毒性更低 如何获得甘草酸中最具价值的 单一α体甘草酸成分？ 18α甘草酸和18β甘草酸存在多个手性碳，但只有C－18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性 第四代甘草酸制剂 甘草酸家族必威体育精装版一代——天晴甘美 甘草酸制剂在肝损伤 疾病中的应用 甘草酸制剂治疗病毒性肝病 天晴甘美与阳性对照药有效率比较（430名*P0.05） 甘草酸制剂治疗病毒性肝病 天晴甘美与阳性对照药ALT,AST复常情况比较(120名 *P0.05） 天晴甘美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤 天晴甘美治疗药物性肝损伤 ＊