生物化学第七章节激素幻灯片.pptVIP

二、 细胞膜受体作用机制 （一）膜受体-G蛋白偶联的信号转导途径 1．G蛋白偶联受体 这类受体将激素的作用信号传到靶细胞内时，需要一种称作G蛋白的参与，才能激活靶细胞中效应器。G蛋白偶联受体（guanine nucleotide-binding protein coupled receptors, GPCRs）是中心疏水区域具有7次跨膜结构域的单链多肽，在靶细胞膜外域，GPCR的N-端是其与激素结合的区域；在靶细胞膜内侧，C-端则是与G蛋白的三聚体相结合的区域。 2．G蛋白 G蛋白也称为鸟苷酸结合蛋白，它在靶细胞信号转导系统中的功能是作为一个中间介质，在受体和效应器之间传递信息，激活效应器。 G蛋白是一种由α、β和γ亚基所组成的异源三聚体复合物。在非活性形式时，G蛋白的α亚基与GDP结合而形成了异源三聚体；在活性形式时，G蛋白的α亚基与GTP结合（或者说α亚基结合的GDP被GTP所替代）而解离成β、γ二聚体和α亚基-GTP 。α亚基-GTP从G蛋白三聚体中解离出来，自由的α亚基-GTP继而激活了效应器，再由效应器产生第二信使或其他效应。 3．效应器及下游效应分子 （1）腺苷酸环化酶系统 1）G蛋白激活腺苷酸环化酶与cAMP的产生 2）依赖cAMP的蛋白激酶：cAMP的生物学作用主要通过依赖于cAMP蛋白激酶（也称蛋白激酶A，Protein Kinase A，PKA）来实现。 （2）肌醇-磷脂系统 有相当多的激素，如血管紧张素Ⅱ、肾上腺素、促胃泌素释放肽、促性腺激素释放激素、后叶加压素、抗利尿激素等，通过并应用磷脂酰肌醇代谢所产生的甘油二酯（diacylglyocerol，DAG）和肌醇三磷酸(inositol triphosphate，IP3)作为第二信使进行信号传导 1） G蛋白激活磷脂酶C-β与甘油二酯和肌醇三磷酸 当激素与膜受体结合导致膜受体变构后，受体的膜内侧结构域征集并激活了G蛋白（G蛋白家族的GP），通过G蛋白解离下来的GTP-α亚基，与膜结合的磷脂酶C-β（phospholipase C-β, PLC-β）结合而使其活化，PLC-β进而将细胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（phosphatidylinositol diphosphate，PIP2）分解成肌醇三磷酸和甘油二酯。这两种第二信使能够产生不同的生物学效应。 2） 甘油二酯与肌醇三磷酸的作用 IP3可促使内质网腔内的Ca2+释放到胞质 Ca2+与钙调蛋白（calmodulin, CaM）结合，形成活化态的Ca2+-CaM复合物，然后可通过两种方式发挥作用： 一方面，直接与靶酶结合，使其活化而调节其活性，如磷酸二酯酶、Ca2+ -ATP酶等； 另一方面，通过活化依赖于Ca2+ -CaM复合物的蛋白激酶，使靶蛋白或靶酶磷酸化，间接影响其活性。 DAG和磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）一起，参与Ca2+对蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的调控 （二）通过相关蛋白激酶的信号转导途径 1．受体酪氨酸蛋白激酶系统 受体与激素的结合，可激活受体胞内侧的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK），PTK可使底物蛋白质分子中酪氨酸残基发生磷酸化，进而调控靶细胞生物学效应。PTK底物蛋白分子可以具有酶活性，也可以不具有酶活性 2．受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统 受体与激素的结合，激活细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase，S/T-PK）。S/T-PK通过使底物蛋白质分子中丝氨酸残基或苏氨酸残基磷酸化而调节其活性，调控靶细胞生物学效应。 三、 细胞内受体作用机制 这类受体包括肾上腺素皮质激素、性腺激素和甲状腺素等激素的受体。这些脂溶性激素非常容易通过细胞膜，与细胞内的受体结合，激素与胞内受体结合的二元复合物直接或间接作用于染色体上DNA分子，调控靶细胞特定DNA（基因）转录，至此转录产物翻译的结果就同真核细胞基因表达调控系统联系在一起。细胞内受体依据其存在的位置可分两类：胞质受体和核内受体。前者是激素进入靶细胞后，与胞质的特异性受体结合形成配体-受体二元复合物，其结构发生改变，而容易通过核膜。不论是胞质受体，还是核内受体，当激素与之结合并变构后，最终结果是激素-受体二元复合物引起染色体DNA特定区域转录活性的改变。 被激素活化的受体结合的DNA序列，即激素调节元件（hormon regulatory elements，HRE）介导激素-受体二元复合物在靶细胞内对基因表达的