卵巢恶性上皮性肿瘤化学药物治疗新进展-课件幻灯演示幻灯片.pptVIP

多药耐药机制 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 肿瘤微环境介导的化疗耐药 微环境耐药机制 微环境耐药机制，即肿瘤细胞的存活和生长所依赖的器官微环境可通过信号传导调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 纤维粘连蛋白(fibronectin, FN)是一种重要的细胞外基质，与肿瘤细胞粘附分子受体（如αVβ1）结合，对细胞的生长、分化、迁移等过程具有重要的调节作用 肿瘤微环境介导的化疗耐药 粘附耐药模型 在体外实验中，肿瘤细胞与FN的粘附可以引起肿瘤细胞的化疗耐药，这种特殊的耐药现象称作细胞粘附介导的耐药(cell adhesion-mediated drug resistance, CAM-DR) 我们在前期研究中发现，FN铺板后接种细胞形成的粘附耐药模型，对化疗药物紫杉醇、喜树碱类和顺铂的敏感性显著降低，是一种多药耐药模型 粘附耐药模型模拟了肿瘤细胞与细胞外基质粘附过程，是研究肿瘤微环境对肿瘤细胞作用的三维模型，又兼具多药耐药的特性；与二维培养的耐药模型相比，更好地反映了肿瘤耐药实际情况，是一种新型三维耐药模型 肿瘤微环境介导的化疗耐药 FN/Akt2/survivin信号通路在紫杉醇耐药机制中的作用 肿瘤细胞与细胞外基质(FN)粘附后激活Akt2/survivin存活信号通路，抑制细胞凋亡 运用RNAi技术下调Akt2表达可增强细胞对紫杉醇的敏感性 多药耐药机制 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 肿瘤干细胞的特征 在肿瘤细胞群体中数量非常少 Restriction to a small minority of the total tumor population 多项分化潜能 Multipotent differentiation into nontumorigenic cells 能再现肿瘤表型 Reproducible tumor phenotype 自我更新能力 Self-renwal 具有某种特征表面标志，可识别 Expression of distinctive cell surface markers, permitting consistent isolation 肿瘤干细胞与化疗耐药 A. 经典肿瘤细胞耐药模型 B.肿瘤干细胞模型 C.“获得性耐药”干细胞模型 D.内源性耐药模型 复发性EOC的化学药物治疗 复发是指经过满意的肿瘤减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据 卵巢癌复发的证据和迹象包括： CA125升高 ?体检发现肿块 影像学检查发现肿块 ?出现腹水 不明原因肠梗阻 出现2项即可认为肿瘤复发 复发性EOC的化学药物治疗 分型 ： 化疗敏感型：初次采用以铂类药物为基础的治疗有明 确反应，并达到临床缓解，停用化疗6个月以上 病灶复发 化疗耐药型：患者对初次化疗有效，但是在完成化疗 后6个月内出现复发，应考虑对铂类耐药 持续性卵巢癌：是指已经完成初次化疗并且明显缓 解，但存在残余病灶的患者 难治型卵巢癌：是指化疗没有产生最小有效反应的患 者，包括初次化疗期间肿瘤稳定或肿瘤进展者 复发性EOC的化学药物治疗 复发后中位生存率约为2年 治疗原则 姑息治疗缓解症状而不是为了治愈 患者生活质量 复发性EOC的化学药物治疗 Trials Type Treatments Schedule Outcomes Combination arm Single-agent arm ICON4-AGO-OVR platinum-sensitive Paclitaxel + Platinum Platinum 2-year survival rate of 57% vs 50% AGO-OVR 【18】 platinum-sensitive Gemcitabine ＋ Carboplatin Carboplatin Overall response rate was 47.2% vs 30.9% Median progression-free survival was 8.6 vs 5.8 months Overall survival was no difference 化疗敏感型复发性EOC的治疗——联合化疗 Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with ca