血管紧张素转换酶抑制剂研究进展与临床应用PPT.pptVIP

血管紧张素转换酶抑制剂研究进展与临床应用 近年来，以高血压和冠心病为代表的心血管疾病已成为严重影响人类健康的主要疾病之一，各种治疗心血管疾病的药物不断面世。卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）在临床抗高血压的治疗中得到了广泛应用。 ACEI 是20 世纪80 年代发展起来的一类新型抗高血压和抗充血性心力衰竭药，并在抗高血压药作用途径方面取得了突破，WHO 于1993 年建议将其作为治疗轻度高血压的首选药物。 发展历史 1970 年， 巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张素转换酶（ACE）的物质，同年研制出首个ACEI 并命名为卡托普利，于1981 年在美国上市；1976 年，日本药学家从酞嗓系列诱导体中筛选出第2 代ACEI 药物依那普利，并于1984 年在德国上市。之后ACEI 的研究发展迅速，上市新药近百种，用于临床达20 种，如赖诺普利（Lisinopril，1987 年在美国和新西兰上市）、福辛普利（Fosinopril，1991 年在美国上市）、佐芬普利（Zofenopril，2001 年在意大利上市）等。 作用机制与结构特点 肾素-血管紧张素系统（RAS）是人体调节血压的重要激素系统。当血压降低时，肾脏分泌肾素，血管紧张素原在肾素催化下水解产生血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ经ACE 作用而形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ具有很强的收缩血管活性，使血压升高；AngⅡ也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD），ALD能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，增加体液容量，升高血压。 ACEI 均有2-甲基萘氧丙醇胺-L-脯氨酸分子片段，通过与ACE 活性部分的锌配位体结合而发生作用， 根据其结合基团可分为三类：①以巯基结合，如卡托普利；②以磷酸基结合，如福辛普利；③以羧基结合，如依那普利。ACEI 与ACE 的亲和力较强， 结合后抑制其活性， 阻断较低活性的AngⅠ转化为高活性的AngⅡ，抑制ALD 的分泌，从而发挥其多方面的药理作用。 药理作用与临床用途 降低血压 抑制RAS: ACEI 对血浆中的RAS 有直接抑制作用，通过抑制ACE 的活性，使血浆中的AngⅡ浓度降低，对抗AngⅡ的缩血管作用。在人体的肾脏、脑、心脏等局部组织中也存在血管紧张素受体， 局部组织的RAS 对血管紧张度的调控起重要作用，ACEI 对组织中的ACE 也有抑制作用， 是血压平稳下降的重要环节。 抑制缓激肽降解: ACE 是一种激肽酶， 可降解缓激肽，缓激肽具有较强的扩血管作用。ACEI 抑制ACE 活性，使缓激肽降解减少，从而保留其扩血管作用。 减少ALD 分泌: ACEI 通过减少AngⅡ对靶器官的作用，使ALD 释放减少，减轻水钠潴留，有利于降低血压，减轻心脏负荷。因为ACEI 在扩张血管、减少外周阻力、调节体液平衡方面的明显效果，使其成为临床一线抗高血压药物。ACEI 可用于轻、中度和严重高血压，其作用与年龄和性别无关，单药治疗对60%～70%的高血压患者都有效， 在血压下降的同时不引起反射性心率加快，不出现水钠潴留。ACEI 与利尿剂合用可增加ACEI 的作用，与钙离子拮抗剂合用可增加各自的作用，与β 受体阻断剂合用作用增加较少。 改善心脏功能 心肌重构包括心室壁变薄、心腔扩张和心肌肥厚，高血压是引起左心室肥厚（LVH）的重要原因。LVH 可导致心室舒张功能减退，并逐步出现收缩功能障碍、心肌泵血减少及心力衰竭。AngⅡ能刺激心肌细胞增生， 参与心肌肥厚的发病过程。 ACEI 抑制肾素和AngⅡ的活性，阻止缓激肽降解，扩张血管，降低心室壁的张力和膨胀程度， 减少对心肌细胞壁肥厚因子的刺激，从而抑制和逆转心肌肥厚。对培哚普利的研究证实，其具有持续24 h 的良好降压作用，并能显著阻止和逆转LVH。 ACEI 能扩张冠状动脉，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧，对抗心脏RAS 的缩血管和水钠潴留作用，中断心力衰竭时的心脏恶性循环。研究表明，ACEI 对轻、中、重度心力衰竭均有效，可显著降低心力衰竭患者的死亡率，是公认的治疗和预防慢性心力衰竭的首选药物。 ACEI 可通过抑制RAS、清除氧自由基、改善血流动力学来增加冠脉血流量，改善心肌缺血，保护心脏收缩功能，减少心肌缺血-再灌注损伤。对苯那普利的研究发现，其可逆转左心室肥厚，促进缺血-再灌注心肌肌质网Ca2＋-ATP 酶活性恢复，减少氧自由基损害，减轻缺血-再灌注心功能损伤。 抗动脉粥样硬化 AngⅡ能诱导原癌基因C-fos、C-myc、C-jun 及生长因子的基因表达，导致血管细胞的生长和增殖，并有助于内皮细胞释放嗜酸性化学物质，使嗜酸粒细