3作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计PPT.pptVIP

第 三 章 作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计;内 容;一、简介;过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）是由Issemann和Green在1990年发现的。 过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）属于核受体超家族的成员，也是一类由配体激活的转录因子。 该受体发现以后的短短几年间，科学家识别了该受体的三个亚型，分别为PPARα (NR1C1), PPARδ (NR1C2) (also known as PPAR β, NUCI, FAAR) 和PPAR γ (NR1C3). ;PPAR α存在于肝脏和骨骼肌组织中。在这些组织中，PPAR α调节基因的表达，如脂肪的代谢和平衡。 PPAR δ 广泛存在于各种组织中，但是其功能尚未明确。 PPAR γ 主要存在于脂肪组织。体外实验表明，PPAR γ在脂肪细胞分化过程中起着重要作用。这说明，PPAR γ是脂肪储存＆利用方面的一个重要成分。;二、PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;2. 合成的 PPAR α 激动剂;三、PPAR γ 激动剂 ;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;2. 合成 PPAR γ 激动剂;四、PPAR γ 部分激动剂 ;五、PPAR γ 拮抗剂;六、PPAR α/γ 双重激动剂;部分类似物表现出PPAR α/γ双重激动活性。其中活性最好的一个化合物是喹啉类化合物35。其结构特点是在5–6位有一个炔键。该化合物对PPAR α的EC50是114 nM，对PPAR γ的EC50是617 nM。 ;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;2. 合成PPAR α/γ 双重激动剂;七、PPAR δ 激动剂;通过高通量筛选，结合组合化学策略，GlaxoSmithKline（葛兰素史克）公司构建了含有亲脂性羧酸结构的化合物库。经过进一步结构优化，他们发现了第一个真正选择性的PPAR δ 激动剂GW501516 (54) 及其类似物GW0742 (55)。 这两个化合物对PPAR δ的EC50 是 1.1 nM，对其他亚型的选择性是1000倍。这两个化合物可以作为研究PPAR δ功能的工具。 ;八、PPAR α/γ/δ 三重激动剂; 2. α-取代苯丙酸及其二聚物 以PPARα/γ双重激动剂3q (39)为先导化合物，Novo Nordisk（诺和诺德）公司发现了PPAR α/γ/δ 三重激动剂(59)。 ;为了深入的研究PPAR α/γ/δ三重激动剂的结构特点，他们又设计合成了60、NNC 61-4655 (61)及其二聚体62、63a、63b(Fig. 18)。 ;;MCC-555 MCC-555 (64) 也是一个PPAR α/γ/δ 三重激动剂。;谢谢！;小 测 验 ;试 卷 格 式