甲状腺激素对氧化应激的影响.docVIP

精品论文 参考文献 甲状腺激素对氧化应激的影响 张栩 丁启龙（通讯作者） 　　(中国药科大学 江苏南京 210009) 　　【摘要】甲状腺激素不仅对生长、分化和发育起着重要作用，其与氧化应激关系亦十分密切，但是由于甲状腺激素自身的复杂的生理效应，其作用和机制尚不完全清楚。本文现总结甲状腺激素对氧化应激的影响，旨在为后续的研究提供文献基础的同时也为开发甲状腺激素模拟药物以减轻或消除氧化应激提供新的思路。 　　【关键词】甲状腺激素 氧化应激 活性氧簇 　　【中图分类号】R458 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）03-0174-02 　　甲状腺功能失调时氧化应激会发生明显的变化，甲状腺功能亢进诱导氧化应激，而甲状腺功能减退时仅引起微弱的氧化应激水平升高，往往难以检测。 　　1 TH 　　TH是由甲状腺分泌的激素，主要以T3和T4两种主要形式存在，T3是TH的主要作用形式。循环血液中TH主要以T4形式，在外周组织中T4被脱碘酶去掉一个碘原子形成T3[1]。TH主要通过与甲状腺受体结合而发挥调节细胞代谢和影响机体生长发育等生物学作用。 　　2 氧化应激（oxidative stress, OS） 　　OS是指机体遭受内源性或者外源性有害刺激时，打破了活性氧的产生和清除的动态平衡致使体内ROS产生过剩导致抗氧化能力减弱，造成脂质、核酸和蛋白质等生物大分子发生功能性变化而形成的一种严重影响机体正常生命活动的应激状态[2]。少量ROS是机体必需的，然而大量ROS则对细胞有害，过多的ROS可引起脂质过氧化，影响蛋白质和酶类的生化功能导致蛋白损伤，破坏DNA结构引起DNA氧化损伤。 　　3 TH介导ROS的生成及机制 　　TH可介导ROS的产生，从而对机体造成损害[3]。目前公认的机制有两种：1）通过促进短程信号转导通路介导的细胞色素C氧化酶和NADPH氧化酶的激活提高ROS水平，这一过程不依赖于基因的表达；2）通过促进线粒体呼吸链相关蛋白的表达增加ROS含量，这一过程则依赖于基因的转录和表达。 　　3.1 TH通过非基因途径介导ROS生成 　　TH的作用不仅仅局限于与TR结合后对基因的转录与表达进行调控，它还可以通过多种信号转导通路对细胞的功能进行调节。在这些信号通路中ROS起着重要作用，而T3直接作用细胞质中的甲状腺激素受体beta;1，并进一步与PI3K的p85亚基结合激活Akt，从而激活NADPH氧化酶使胞内ROS水平小幅度升高，提示TH可以通过非基因途径调节ROS的生成。 　　3.2 TH通过基因途径介导ROS生成 　　TH可以通过对基因转录和表达的调控来控制ROS的生成，在此过程中需要TH与相应的TR亚型结合，而与TH结合后的TR亚型可以与DNA中的甲状腺激素反应原件结合，特别是TR/维甲酸受体异二聚体，其能够与特定的启动子结合形成复合物进而对组蛋白的乙酰化和基因转录进行调控。而另外一些对TH敏感但并不与TR相互作用的基因可能是通过核呼吸因子-1和过氧化物酶增殖体激活受体gamma;辅因子-1而间接被TH激活的[4]。 　　4 TH诱导生成的ROS介导的反应 　　TH介导生成的ROS的作用亦十分复杂，甚至有时候会呈现出相互矛盾的现象：一方面ROS可以对脂质、蛋白质以及DNA造成伤害导致细胞和组织的损伤与凋亡；另一方面ROS也可以作为第二信使激活erk1/2等通路，诱导细胞的增殖。 　　4.1 TH与脂质过氧化的关系 　　脂质过氧化水平常被作为氧化应激的指标，目前关于TH诱导产生的脂质过氧化没有定论，在甲亢小鼠的不同组织中TH诱导的脂质过氧化效应不同，经TH处理后的小鼠后肢肌肉组织的脂质过氧化水平升高，肝脏中的脂质过氧化水平下降，而心脏中的脂质过氧化水平却没有变化。 　　4.2 TH与蛋白质和DNA的氧化损伤的关系 　　TH可引起蛋白质和DNA氧化损伤，而与蛋白质氧化损伤相比，DNA氧化损伤出现的时间更晚，用T3处理大鼠肝脏组织3天后即出现蛋白质氧化损伤，但直到10天后大鼠的肝脏仍未出现DNA氧化损伤[5]。TH诱导DNA出现氧化损伤所需的时间长于诱导蛋白质出现氧化损伤的时间的原因可能是：1）ROS主要的产生部位在核外，在ROS到达核内对DNA造成氧化损伤之前很可能就已经被胞质中的抗氧化物质清除；2）核内的DNA外层大都包裹着组蛋白，这可能降低了DNA对ROS造成的氧化损伤的易感性。 　　5 结语和展望 　　TH水平和OS关系十分密切，其可以通过多种方式介导ROS的产生，有基因依赖性的，也有非基因依赖性的。此外，TH所介导生成的ROS的作用也表现出复杂的两面性，一方面其可诱导细胞