PD-L1在肿瘤免疫逃逸的作用.docVIP

精品论文 参考文献 PD-L1在肿瘤免疫逃逸的作用 1.长沙医学院2012级临床13班 湖南长沙 410219;2.长沙医学院病理教研室 湖南长沙 410219 摘要：在肿瘤发生发展过程中，机体的免疫系统可通过多种途径参与抗肿瘤的免疫反应。机体抗肿瘤免疫反应以细胞免疫应答为主。近年的肿瘤免疫逃逸研究热点以PD-L1为主，PD-L1可下调机体的细胞免疫应答，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击。本文主要描述PD-L1在肿瘤免疫逃逸的作用。 关键词：PD-L1；PD-1；肿瘤；免疫逃逸 关于尚未解决的肿瘤形成问题，其中一些涉及到机体自身的免疫系统。在肿瘤的发生和微转移发展过程中，机体免疫系统所发挥的免疫抑制和免疫消除作用均参与其中。机体细胞和组织一直受到自身免疫系统的监视，这种监视负责识别和消除绝大多数的早期肿瘤细胞和新生肿瘤。依此理论，若机体出现新生肿瘤，说明肿瘤细胞出现了可以逃避免疫监视的方法，甚至能限制机体免疫作用能力对自身的消除。 1.信号通路 当PD-L1 和 PD- 1 结合后，受体PD-1 的胞浆区C端的免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）中的酪氨酸残基招募酪氨酸磷酸酶Src同源蛋白2（SHP-2），使下游信号分子发生去磷酸化，从而使其失活。研究证实[1]，PD- 1信号通路激活后，通过ITSM结构域的作用，阻断CD28介导的PI3K磷酸化，使其不能产生磷酸化的磷脂酰肌醇，进而抑制其下游AKT 的激活。此外，PD-1还可抑制T细胞上Zap- 70和CD3zeta;链的结合而抑制PKC和ERK的激活。这些均可抑制T细胞受体及B细胞受体的信号途径对效应分子的激活，抑制淋巴细胞增殖及细胞因子产生，导致TILs数量减少。 2.作用机制 正常的生理情况下，PD-1/PD-L1信号通路的激活可抑制机体的免疫应答反应，减少自身免疫疾病的发生[2，3]。但当该信号通路在肿瘤微环境中激活时，可使机体的抗肿瘤免疫应答反应降低，进而促使肿瘤的生长[4]。其具体机制尚不完清楚，可能与以下几方面有关。 2.1对T细胞的作用 PD-L1与PD-1结合激活后，主要对T细胞有以下几个方面的作用。①可抑制T细胞受体（TCR）介导的免疫应答信号传导，导致T细胞的外周耐受[5]。 ②肿瘤细胞表面的PD-L1通过与CTLs表面的受体PD-1结合，可促使CTLs凋亡，减弱机体的抗肿瘤免疫反应[6]。③肿瘤微环境中的TILs的耗竭亦与肿瘤细胞等表面表达的PD-L1有关，通过可溶性PD-1融合蛋白（sPD-Ig）阻断二者的结合后，可以增强CD8+T细胞的生物效应功能[7]。④激活后的PD-1可以通过抑制RAS/MEK/ERK或JAK/PI3K/AKT信号通路，进而抑制下游基因的表达，使有关于细胞周期的复制、转录和翻译的表达过程受到抑制，进而使T细胞无法发生增殖[9]。 2.2增强Treg细胞的功能 PD-L1与CD4+CD25+Foxp3-T细胞表面的PD-1结合后，可通过下调PI3K/AKT/mTOR/STAT3/S6信号通路和ERK1/2信号通路的磷酸化及上调PTEN促进CD4+CD25+Foxp3-T细胞分化为Treg细胞，从而抑制效应性T细胞活性[8]； 2.3打破共刺激分子与PD-1的平衡 共刺激分子与PD-1可同时共表达于某些活化的CD4+T细胞上[10]。共刺激分子可刺激激活T细胞，PD-1则发挥相反的生物效应，两者间的表达平衡决定了T细胞的功能是否正常。 3.展望 精确地寻找到肿瘤免疫逃逸的相关因素，并从中研究出相对应的靶点治疗药物，对该种肿瘤免疫逃逸反应的不同状态和过程进行精确打击，最终实现对于肿瘤和特定患者的个性化精准治疗，提高肿瘤治疗与预防的效益。这正能为现在所提倡的精准医疗打下坚实的基础和提供重要的理论依据。 参考文献： [1]Rudd CE，Taylor A，Schneider H． CD28 and CTLA- 4 coreceptor expression and signal transduction［J］．Immunol Rev，2009，229（1）：12－26． [2] Keir ME，Bu e MJ，Freeman GJ，et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol，2008，26：677-704. [3] Keir ME，Liang SC，Guleria I，et al. Tissue expression