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精品论文 参考文献 FAK概述及在肿瘤中的作用 山东省寿光市人民医院 262700 摘要：肿瘤的扩散和转移是恶性肿瘤的一个重要特征，肿瘤细胞的侵袭性生长是一个多步骤的复杂过程，有多种生物化学因子参与其中。肿瘤细胞必须黏附于细胞外基质，通过促进依赖于PTK激酶活性的细胞外基质信号转导，进而影响细胞的黏附、运动与迁移。局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）介导的信号转导系统就是其中最为重要的细胞信号转导途径之一。因此在理论上阻断FAK的表达就有可能干扰细胞外基质对肿瘤细胞侵袭性生长的调控，进而达到抑制肿瘤细胞侵袭转移发生的目的。 关键词：FAK；肿瘤；概述；作用 1.FAK的结构 FAK是一种非受体的酪氨酸激酶。人FAK基因位于8q24。FAK结构非常特殊，由激酶区及N端FERM（protein 4.1-ezrin-radixin-moesin）和C端3个功能区组成，体外实验表明，FERM区为整合素胞质区与生长因子受体结合部位，并且FERM区可与FAK激酶区相互作用，抑制FAK活性，当FAK受外界刺激活化时，这种分子内的相互抑制作用则被解除[1]。在FAK的羧基末端的150个氨基酸中包含一个粘着斑定位序列（focal adhesion targeting sequence，FAT），能将粘着斑和FAK结合起来。激酶区是指390～650位氨基酸残基区域，FAK被激活时表现为磷酸化，FAK中磷酸化氨基酸作为与含-SH2结构域蛋白相结合的位点，已知FAK有6个可以被磷酸化的酪氨基位点：Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577和Tyr861、Tyr925。Tyr397是主要的自主磷酸化位点，位于激酶区上游。 2.FAK的功能 FAK是介导细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质信号转导的重要胞内分子，与肿瘤细胞生存、增殖、凋亡、迁移及血管生成等密切相关[2]。 （1）调节细胞发育 阻止细胞凋亡　FAK基因敲除小鼠有早期胚胎致死性突变[3]，未形成发育完全的血管和心脏，部分缺少背主动脉，脐肠系膜动脉也未形成[4]。这与进入FAK裸胚胎胚线的细胞周期变短、生存率减低有关。FAK作用贯穿调节细胞-ECM相互作用所需的内皮细胞形态发生的全过程（包括锚定、迁移、外侵、穿透和生存）。众所周知，黏附可阻止凋亡，FAK在其中起着重要作用，即使细胞发生黏附，且粘着斑也存在，只要FAK功能被阻断，细胞同样发生凋亡[5]。 （2）调节细胞转化、扩散和迁移　FAK的活力与细胞迁移关系密切。研究受伤组织内皮细胞向伤口部位迁移时，发现它们FAK的磷酸化水平升高，激酶活力增加。利用酪氨酸激酶抑制剂，阻止FAK活化，可阻止内皮细胞的迁移，缺失FAK的成纤细胞，细胞和基质的接触增强，细胞迁移率减少。缺失FAK将导致粘着斑转化降低，使稳定状态的粘着斑数量增加，迁移中释放细胞能力降低，从而抑制细胞的迁移。在细胞和人脐静脉内皮细胞中，利用微注射技术，将FRNK注入细胞，抑制FAK的功能，可显著抑制细胞的迁移。在中国仓鼠卵巢细胞中增加FAK的表达，可促进细胞的迁移。利用突变分析的方法表明FAKTyr397的磷酸化与细胞迁移关系密切。因此，FAK表达的增加和活化在细胞迁移中起着重要作用。 （3）调节细胞与ECM 粘附及细胞骨架重组　整合素将ECM分子与细胞骨架蛋白来接起来形成粘着斑（FAP），FAP处的细胞骨架蛋白复合物包括：肌动蛋白（aetin，d-辅肌动蛋白，纽蛋白，踝蛋白，吻蛋白（paxiBin），及张力蛋白．最终连接到肌动蛋白丝。ECM-整合素-细胞骨架复合物所构成的FAP是整合素信号转导的结构基础[6]许多信号蛋白通过与FAP结合发挥信号转导作用，如：FAK，Cas，Grb2，PI3K等。 粘附部位含FAK的超分子复合物，说明FAK在粘着斑形成、调节细胞能动力及迁移中起重要作用[7]。成纤维细胞与ECM粘附时FAK酪氨酸磷酸化，FAK的N-末端含有整合素的结合位点，来自ECM的信号通过整合素传导，能够触发FAK磷酸化和活化。FAK活化不一定需其集中于粘着斑，但Src家族成员和Ras/MAPK级联活化需要FAK活化和磷酸化。故FAK在调节细胞骨架组构及调节生长因子功能的信号复合物的集合中起重要作用。细胞在整合素介导下与ECM粘附后，FAK磷酸化水平升高，如果抑制FAK的磷酸化，细胞粘附和铺展减少[8]。 3.FAK介导的信号转导 FAK在细胞内信号转导中占有重要地位。它位于神经肽、整合素和癌基因作用的聚合点，是多种信号传导通路的交汇点。FAK主要参与整合素介导的胞内信号转导。另外，酪氨酸蛋白激酶受体（RTKs）及与酪