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蛋白质类药物微粒制剂制备方法研究进展马明欣,王思玲,苏德森(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘要:综述了近年来有关制备蛋白质类药物微粒制剂的研究进展,包括溶剂挥发法、溶剂2非溶剂法、吸附法、喷雾干燥法、核芯包衣法制备微球和海藻酸钠/壳聚糖微球、脂质体微球、原位微球、水凝胶锚定脂囊泡系统的方法。关键词:蛋白质;微球;制备中图分类号:R977.6;R944文献标识码:A文章编号:100521678(2006)0120052204ResearchadvancesinthepreparationoftheproteinloadedmicroparticlesMAMing2xin,WANGSi2ling,SUDe2sen(SchoolofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)随着生物技术和基因工程的迅猛发展,越来越多的生物活性蛋白质体现出了确切的药用价值。蛋白质类药物传递系统的研究日益受到重视。载蛋白质的微粒制剂被认为是最有前途的方法之一,具有生物相容性好、可控的生物降解、降解产物毒性低、具控释潜力、给药方便等优点。现就蛋白质微粒制剂给药系统的制备方法综述如下。1溶剂挥发法制备微球1.1水/油/水(W/O/W)复乳溶剂挥发法W/O/W复乳溶剂挥发法是制备载蛋白质微球最常用的方法。蛋白质为亲水性药物,先将其溶于水或磷酸盐缓冲液,另将载体材料溶于有机溶剂(多用二氯甲烷,有时也采用毒性较小的乙酸乙酯),将二者混合,超声乳化,形成W/O初乳。然后加入含亲水性乳化剂的水相,制备出W/O/W型复乳,蒸发除去载体材料的溶剂,分离,洗涤,干燥即得微球。该法广泛适用于许多高分子材料,最为常用的是聚乳酸(PLA)和聚乳酸2羟基乙酸共聚物(PLGA),PLGA有着优良的安全性、生物相容性和可变的生物降解性,是制备微球的常用基本材料。除此之外近年来也出现了一些新型材料,如将聚氧乙烯(PEO)插入PLG骨架,形成新型ABA结构三嵌段共聚物,通过共聚物的降解和溶蚀释药,Bittner等1得出蛋白质释放的改善与这种新型ABA结构共聚高分子具有良好的降解曲线有关。还有新材料海藻糖的寡多糖酯衍生物(OEDs),Moynihan等2用其制备了B型肝炎病毒疫苗微粒,在室温下稳定,有控释功能,优化制得的制剂一次注射给药即产生高抗体滴度。结合PLGA至水溶性的聚乙烯醇(PVAL)骨架上制得的新辅料PVAL2g2PLGA,使材料的许多性质如相对分子质量、玻璃化温度、亲水性等的自由程度增加,以W/O/W复乳法制备微球时对亲水性大分子如牛血清白蛋白(BSA)、卵清蛋白、细胞色素C的包封率高达70%～90%3。用特殊材料聚原酸酯(POE)制成的微球则具有自身催化降解的功能4。Bezemer等5则以聚乙二醇2聚对苯二酸丁二酯共聚物(PEG2PBT)为基质材料制得了一种新型含连续内水相的微球,水性的高蛋白质液滴分散于高分子基质,释药性质可通过调整水与高分子基质的比例控制。水相体积分数低时,这些水性区域彼此分离,蛋白质的溶出主要依赖于吸水膨胀后高分子基质的渗透性,蛋白质大于基质的孔径时则不能释放;升高水相体积分数至一定值后,分散的水性区域彼此连接并贯穿基质表面,大分子蛋白质可以通过这些区域得到释放而不受基质孔径大小的限制。评价微球的指标有粒径、形态、包封率、突释效应、释药曲线等。通常对这些指标进行考察,以优化制备条件。Yang等6考察了以W/O/W法制备微球时影响微球大小、形态、包封率、初始释放、释放曲线和BSA在微球中分布的因素,这些影响因素包括制备温度、溶剂除去的速率、油相与内水相体积的比率、高分子的浓度等。油水比例低、低高分子浓度制备的微球有大的表面积、低本体密度,导致较高的突释和BSA的快速释放;制备温度严重影响溶剂的蒸发和相转变的机制,温度不同,包封率和突释效应的程度不同。Cleland等7的研究发现,包封率可以通过增加有机相的黏度而得到提高,降低温度和增加高分子的浓度均使有机相的黏度变大。还发现微球的干燥过程对蛋白质的突释有着重要的影响,氮气干燥下突释作用最低。Li等8以载外膜蛋白(OMP)的聚乳酸2聚乙烯醇(PELA)微球的粒径和包封率为指标优化了制备参数,结果表明有机相中高分子的浓度和外水相的体积影响粒径,而有机相体积、内水相体积和内水相中表面活收稿日期:2005204208;修回日期:2005206207作者简介:马明欣(19812),女,辽宁沈阳人,在读硕士研究生,研究方向为生物大分子药物制剂;王思玲(19622),女,辽宁沈阳人,教授,博士,主要从事生物大分子的非注射给药系统及微粒分散药物制剂的研究。53中国生化药物杂志ChineseJournalofBiochemical