胰岛素的促生长作用.docVIP

胰岛素的促生长作用 史 民 冯佑民 ( 中国科学院上海生物化学研究所 , 分子生物学国家重点实验室 , 上海 200031) 摘要 除了经典的代谢调节作用之外 , 胰岛素还具有重要的促生长作用 : 在体外胰岛素能够刺激众多 细胞的增殖与分化 , 一些实验证明胰岛素在体内可能也是一种重要的生长调节因子. 胰岛素的促生长 作用通过细胞表面的胰岛素 受 体 介 导 , 但 在 较 高 的 胰 岛 素 浓 度 下 也 可 以 通 过 类 胰 岛 素 生 长 因 子 Ⅰ ( I GF2 Ⅰ) 受体进行 , 在不同细胞体系中可能会有所不同 . 受体后的信号转导经过了一系列磷酸化和 去磷酸化等途径 , 其中有胰岛素受体底物 1 ( IRS21) 、Shc 蛋白 、Ras 蛋白以及磷酸肌醇 3 激酶 ( P I32 K) 等的参与 . 在胰岛素的分子表面很可能存在一些区域或位点 , 对其促生长作用有着更大的贡献 , 通过对一些高促生长活性的胰岛素类似物的研究已揭示出一些初步的证据 . 关 键词 胰岛素 ,促生长作用 ,胰岛素受体 ,类胰岛素生长因子 Ⅰ受体 ,信号转导 ,胰岛素受体底物1 作为一种多功能的蛋白质激素 , 除了人们 所熟知的代谢调节作用外 , 胰岛素的促生长作 用也已为越来越多的实验所证明. 胰岛素在体 外能够刺激众多细胞的增殖与分化 , 一些实验 表明胰岛素在体内可能也是一种重要的生长调 节因子. 尽管这方面已积累了不少的数据 , 但 有许多问题如胰岛素促生长作用的机制 、与代 谢调节作用的关系及与胰岛素分子结构的关系 等等都尚待阐明 , 有的已成为 目 前 研 究 的 热 点 . 本文即就这方面近来的进展及有关问题作 一综述. 相同的. 早期的研究发现 , 对一些细胞体系 , 特别是成纤维细胞 , 胰岛素需在超出其生理浓 度 ( 011 ～ 1 nmol/ L ) 的 高 浓 度 ( 011 ～ 1 μmol/ L ) 下才有显著的促生长作用1 , 因此 也被认为是一种药理作用 . 对此 , 研究者们作 出了不少的解释 , 现在一般倾向于认为在这些 细胞体系中胰岛素是通过与其亲和力较低的类 胰岛素生长因子 Ⅰ ( I GF2 Ⅰ) 受体发挥其促生 长作用的 , 这将在稍后再详细讨论. 与上 面 的 结 果 不 同 , 在 另 一 些 细 胞 体 系 中 , 胰岛素在生理浓度下即可 刺 激 细 胞 的 增 殖 , 并显然是通过胰岛素自己 的 受 体 起 作 用 胰岛素的促生长作用 1 的 . 这样一些细胞可认为是对胰岛素 “敏感” 111 细胞广泛性与 “专一性” 1924 年 Gey 和 Thalhimer 最早发现了胰岛 素对培养的组织细胞生长的促进作用 , 随后胰 岛素被证实能够刺激从酵母细胞直至哺乳动物 神经 元 等 一 系 列 细 胞 的 DNA 合 成 与 增 殖 分 化 . 同时 , 大量的研究也证明 , 大多数的培养 细胞株在无血清条件下生长时都需要胰岛素的 存在 ; 恶性转化后的细胞往往大大减少或丧失 了对血清或一些生长因子的需求 , 但同时对胰 岛素的需求却并没有或没有完全丧失1 ,2 . 尽管胰岛素广泛地促进或维持细胞的增殖 与分化 , 但在不同细胞体系中其效应又是不尽 的细胞 , 或者说具有 “专一性”. 这些细胞包 括 H35 肝癌细胞 、F9 胚胎瘤细胞 、成骨细胞 样瘤细胞 U M R2106201 等等1 ～4 . 在特定的培养条件下胰岛素虽也可以单独 促进一些细胞株的增殖 , 但多数情况下还需与 其他 的 生 长 因 子 如 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 ( F GF) 、血小板衍生的生长因子 ( PD GF) 、佛 波酯 TPA 等协同才能发挥作用或是发挥显著 的作用. 进一步的研究揭示 , 在细胞周期中存 在两类生长因子 , “感受态” (co mpetence) 因 收稿日期 : 1996205214 , 修回日期 : 1996212227 子如 PD GF 、TPA 等 , 能够促使细胞在 G1 / G0 期发生一种稳定的生化改变而进入 “感受态”; 胰岛 素 、类 胰 岛 素 生 长 因 子 等 “进 行 态 ” (p ro gressio n) 因 子 , 则 使 已 处 于 感 受 态 的 细 胞由 G1 期进入 S 期1 . 112 胰岛素的体内促生长作用 胰岛素体内促生长作用的证据最早来自于 一些临床的病例1 ,5 . 如不少糖尿病胎儿或新 生儿往往伴随有生长迟滞 、缺乏脂肪以及肌肉 瘦小等症状