肿瘤的耐药性.pptVIP

肿 瘤 的 耐 药 性 影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。耐药性的产生机制，尤其是多药耐药性问题是目前研究的一个重点。 一、肿瘤耐药的基本概念 二、肿瘤多药耐药的发生机制 有关蛋白介导的MDR MDR的酶介导机制 凋亡调控基因介导的机制 其它机制 三、逆转肿瘤细胞耐药的对策 四、展望 根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药（MDR）两大类： 原药耐药(PDR)是指对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感； 多药耐药（MDR）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种。 多药耐药可进一步分为内在性多药耐药(intrinsicMDR，也有译成天然性多药耐药)和获得性多药耐药(acquired MDR)： 内在性多药耐药(intrinsicMDR)是指未接触药物就已经产生了耐药性，与使用药物无关，也称为内在性耐药；包括消化器官、呼吸系统、泌尿系统以及中枢神经系统肿瘤引起的约占61％； 获得性多药耐药(acquired MDR)是指在接触药物之前是敏感的，在使用药物过程中诱导产生的耐药性。包括皮肤癌、乳腺癌、生殖器癌、内分泌肿瘤、白血病和淋巴瘤,约占33％。 1.有关蛋白介导的MDR P-gP ?BCRP MRP LRP的比较 细胞表面药泵蛋白外排 ABC类载体 ABC转运蛋白 (ATP—binding cassette，ABC)。 ABC转运蛋白是膜整合蛋白，它利用水解ATP的能量对溶质中各种生物分子进行跨膜单向转运，其转运的底物包括:糖、氨基酸、金属离子、蛋白质、细胞代谢产物和药物等。 P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药机制。 P-gP的结构 P-gP由4个基本结构域组成 ,2 个跨膜区和2 个位于细胞浆内的核苷酸结合区.核苷酸结合区参与 ATP 的结合和水解 ,而各由6 个α跨膜螺旋组成的2个跨膜区联合构成了底物跨膜转运的通道. P-gP生理功能 （1）肿瘤细胞：耐药原因之一 （2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑血管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘合胞体滋养细胞） 　P-gP的作用模式 （1）药物膜泵 药物扩散进入细胞后，与 P-gP 结合，ATP 水解提供能量，将药物从胞内排出，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒作用因而减弱至丧失。 （2）疏水真空泵模型 许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的时间较长，在脂质双分子层之间便足以与P-gP相结合，导致药物未进入细胞内就被排出。 2)多药耐药相关蛋白（MRP） 1992年Cole等人在研究一些表现典型MDR特性而没有P—gp表达升高的细胞系时发现的。 多药耐药相关蛋白(MRP)家族中研究最多的是MRPl，MRPl基因主要位于内质网膜，在肺内主要分布于支气管上皮细胞。 MRP与P—gp在结构和功能上有许多相似之处，也是一种依赖能量的药泵。不同之处在于MRP不能直接转运未经修饰的化疗药物，而需要谷胱甘肽（GSH）的参与。MRP识别与GSH结合的化疗药物，并与之形成耦合物，导致细胞内药物浓度降低或分布改变，而发生肿瘤耐药。 3)穹隆体与肺耐药相关蛋白（LRP） 穹隆体是近期发现的一种细胞器，是主要位于胞质内的大型核蛋白复合体。电镜下观察其外型酷似教堂的穹隆顶，故被命名为穹隆体。 1993年， Scheper等报道，他们从非小细胞肺癌耐药细胞株SW-1573／2R120中发现了一种新的耐药蛋白，当时命名为肺耐药蛋白(LRP)。不久，Schefer等将LRP基因克隆出来，并证明LRP为人类穹隆体主要成分-主要穹隆体蛋白(major vault protein，MVP)。 Scheper等研究认为LRP引起MDR的机制有两种： （1）阻止以细胞核为靶点的药物通过核孔进入细胞核，即使进入细胞核内的药物也会很快被转运到胞质中，以降低药物分布的核质比率。 （2）将胞质中的细胞毒性药物转运至运输囊泡，使药物呈房室性分布，并最终通过胞吐机制将药物排出细胞，使胞内药物浓度降低而产生肿瘤耐药性。 但其具体的机制尚不是很清楚。 LRP可介导P-gp MRPl所不能介导的某些药物，如顺铂、卡铂、烷化剂等。 LRP不仅广泛