氟尿嘧啶类药物的研发历程和临床证据.docxVIP

13．氟尿嘧啶类药物的研发历程和临床证据何友兼，王风华中山大学肿瘤医院，510060自1957年Heidelberger首次报告5一氟尿嘧啶(fluorouracil，5一FU)的抗肿瘤作用以来至今已有 50多年，5一FU作为广谱抗代谢类抗癌药广泛应用于实体瘤的治疗，如结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌等，并被认为是消化道癌化疗的基石。围绕如何提高5一Fu的疗效和减轻毒性，近三十年来通过实验研究和系列临床研究在许多方面取得进步，如5一FU生化调节、5一FU 静脉给药方式、口服氟尿嘧啶类药物的研发、疗效和毒性的预测指标等，本文就此作一概要。(一)5一FU生化调节研究 基于药物相互作用的观察，发现一些药物本身无抗肿瘤活性，但与抗肿瘤药物一起使用时，可影响细胞内抗肿瘤药物的生化代谢，从而增强该药物的细胞毒作用或减轻对正常组织细胞的影响，这种 现象称之为生化调节。有关抗肿瘤药物的生化调节，研究最深入和最多的是5一FU。已经发现与5一FU存在生化调节的药物有醛氢叶酸(Leucovorin，LV)、甲氨蝶呤(MTX)、磷乙天冬氨酸、胸苷、 潘生丁、干扰素等，其中LV被认可，并在临床广泛应用。5一FU与Lv联合应用被认为是临床癌症 化疗史上的一大进展。5一FU抗肿瘤作用最主要机制是在体内活化成脱氧氟尿苷单磷酸盐(FdUMP)，FdUMP与胸苷酸合成酶(ThymidylateSymthase，TS)的巯基、5，10一甲撑四氢叶酸(5，10一CH2一FH4)的甲基结舍，形成共价三重复合物；坝而抑制倦；阻止尿苷酸_(dUMP)一向胸苷酸(‘dTMP)‘的转变，影响DNA的合成。正常体内还原型叶酸浓度不足，三重复合物不稳定，如果外源性添加足量LV，后者在 体内转变为CH2FH4，有利于三重复合物的形成和稳定性的提高，强化对r11s活性的抑制，加强5一FU的抗肿瘤作用。上述机理已被大量实验研究所证实¨。J。5一FU联合LV的临床应用已有大量研究报道，可见于结直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、头颈 癌等，其中在结直肠癌中的研究最为深入。1992年MAGIC(Meta—analysisGroupin Cancer)发表了比较5一Fu／Lv与单用5一Fu治疗晚期结直肠癌的9项随机对照临床试验的Meta分析结果，纳入1381例患者，结果显示5一FU／LV组有效率(responserate，RR)增加(23％v8．1l％，P10“)，总生存(overallsurvival，os)无改善(11．5月V8．11月，P=0．57)，毒性增加，主要表现为粘膜炎和腹泻【5]。2004年MAGIC纳入公布了关于Lv生化调节5一FU一线治疗晚期结直肠癌的Meta分析结果，涉及19个临床试验，纳入3338例患者，单药5一FU组1390例，5一FU／Lv组1948例，结果显示5一FU／LV组较单药组RR提高2倍(21％vs11％，P0．0001)，OS延长(11．7月V8．10．5月，P=0．004)；与既往Meta分析结果相比，中位OS无进一步延长，5一FU／LV组和单药5一FU组的1年生存率分别为49％和43％，2年生存率均为17％，表明5一FU／LV作为一线方案治疗晚期结直肠癌主要改善1年生存，而且改善程度有限∞h临床实践中，5一Fu与LV的组合方案包括：①MayorClinic方案：LV20mg／(in2·d)静推+5一FU425mg／(In2·d)静推，连用5天，每4周重复；②简化deGramont方案：LV400mg／In2(输注2h)+5一FU400rag／n12静推随后2．4～3．69／m2持续灌注46h；③RosweUpark方案：LV500mg／In2+5一FU600mg／m2，每周静推1次，连用6周休2周；④AIO方案：LV500mg／m2静推+5一FU2．69／ Ill2持续灌注24h，每周1次，50天内用6次为一疗程。就5一FU给药方式来说，一项关于比较5—51FU持续滴注与静脉推注给药治疗晚期结直肠癌的Meta分析纳入6项随机对照研究，涉及1219例患 者，结果显示5一Fu持续滴注较静脉推注提高RR(22％vs．14％，P0．002)和改善OS(12．1个月VS．11．3个月，P0．04)，毒性存在差异，前者手足综合症多见(34％vs．13％)，但骨髓抑制较轻(4％V8．31％)，表明5一FU持续滴注给药优于静脉推注m．8J。目前以deGramont方案为基础进一步联合Oxaliplatin、Irinotecan等组成的FOLFOX方案和FORFIRI方案被推荐为结直肠癌的标准化疗方案。目前临床常用的LV为针剂，由左旋醛氢叶酸(L—Lv)和右旋醛氢叶酸(D—Lv)按1：1比 率合成的混旋体，其中L—LV起主要作用。Lv的活性成分为亚叶酸，钙离