转录因子Foxp3在肿瘤免疫微环境中的作用.pdfVIP

山东医药 2010年第50卷第 52期 转录因子 Foxp3在肿瘤免疫微环境 中的作用 王 莉 ，梅铭惠h，孙煦化 ，陈红松 ，张恒辉 (1桂林医学院附属医院，广西桂林 541002；2北京大学肝病研究所) 关键词 ：Foxp3；cD：CD；调节性T细胞；肿瘤免疫微环境 中图分类号：11730．7 文献标志码：A 文章编号 ：1002—266X(2010)52-0111-03 肿瘤免疫微环境可导致肿瘤局部发生免疫耐受，其中以 不仅可以作为CD；CD；Treg细胞的特异性标志物，而且是介 免疫抑制性细胞 cD：CD；调节性T细胞 (Treg)为主要机制。 导 CD；CD；~eg细胞免疫抑制功能的关键因素。 转录因子 Foxp3作为公认 的 c c Treg细胞 的特异性标 虽然弓J起 Foxp3表达 以及促进其抑制功能的初始 因素 志，对Treg细胞的生长及功能发挥起重要作用，其与肿瘤的 目前还不是很清 楚。但 已证 实 T细胞受体 的信号通路 重要关系也成为 目前研究的热点。本文就 Foxp3在肿瘤免 (TCR)、IL一2、TGF—B及转录 因子等都会影 响 Foxp3的表 疫微环境 中作用方面 的研究进展作一综述。 达 。在小 鼠胸腺 中，Foxp3的表达主要依赖于 TCR／MHC 1 Foxp3的基因结构 的相互作用，在TCR刺激的转基因小鼠，CD；T细胞可以通 人类Foxp3基因定位于 Xpl1．23，包含 11个外显子和 过与胸腺 自身同源性抗原接触而获得较高频率的Treg细胞 10个 内含子，是具有47kDa蛋 白的forkhead／winged—helix家 表型 J。IL一2信号通路可直接作用于 Treg细胞的Foxp3基 族转录因子中的一员。Fox家族基因编码一群具有抑制性 因，其通过与 Foxp3基 因第一个 内含子 的保守性 STAT结合 和活化性功能的转录调节因子，其重要特征就是含有一个高 位点STAT3和 STAT5蛋 白结合而发挥作用。临床实验证 度保守 FKH结构域 (forkhead／wingedhelix)，FKH域是 Fox 明，长期给癌症患者低剂量 的 IL一2不但可 以增强患者外周 家族因子进行核定位并与 DNA结合的关键结构。Foxp3除 血 Foxp3的表达 。而且可以增强外周血 中Treg细胞 的数量。 了含有84个氨基酸的forkhead结构域外 ，其转录抑制部位 另外，在动物实验 中也发现 了TGF—D和 IL-2在诱导幼稚性 定位于N末端区域，其后还含有一个C2H2的锌指结构和亮 CD；cD T细胞转变成 CD4CD；Foxp3。T细胞具有协同作 氨酸拉链。锌指结构和亮氨酸拉链可能具有介导DAN结合 用。能与Foxp3结合的转录因子主要有 AML／Runxl、T细胞 并且形成二聚体的作用。 “等认为 Foxp3的 N末端转录抑 的核因子(NFAT)及 NF—K、AP一1。Foxp3的C末端区域可以 制区域是转录因子的特异功能区域，或许对 Treg细胞 的生 和AML蛋 白的C末端转录抑制区相结合，抑制细胞因子 IL一 理功能起重要作用。其中Foxp3的突变多数是 FKH区域的 2、IFN一 的产生 ，上调 Treg细胞相关的表面标记 CD25、CT— 改变，这就提示 DNA结合区域的激活对 Foxp3的功能发挥 LA4及糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋 白，从而发 起着关键的作用。 挥上调Treg细胞功能，介导其免疫抑制作用。 2 Foxp3的表达和调控 3 Foxp3在肿瘤微环境中的免疫调节 1995年 Sakaguchi首次在 无 胸 腺 的小 鼠体 内发现 肿瘤免疫至今被认为是肿瘤微环境调节的关键。肿瘤 CD：C Treg细胞，并证明其是～群独特的具有免疫抑制特 的免疫逃逸导致了机体对肿瘤的免疫无应答或免疫反应低 性的T细胞亚群。2001年美 国Brunkow在 Scurfy小鼠体内