免疫抑制人群的HBVHCV再激活.docVIP

免疫抑制人群的HBV/HCV再激活 第三军医大学西南医院感染病专科医院 王小红 一、免疫抑制人群的HBV再激活 HBV再激活是HBV感染个体进行肿瘤化疗或免疫抑制治疗时发生的公认的并发症，以血清HBV DNA和ALT水平增高为指征。据报道HBV再激活在进行免疫抑制或肿瘤化疗患者中发生率为20-50%。淋巴瘤患者慢性HBV感染发生率为26%，在化疗期间，其中47%发生HBV再激活。一项研究中，发现78/626（12%）肿瘤患者HBsAg阳性，化疗过程中，44%发生ALT水平升高，其中44%归因于为HBV再激活。使用含糖皮质激素或利妥昔单抗的化疗方案时HBV再激活较常见，此外，在HBsAg阳性患者，肝癌动脉内化疗栓塞、类风湿关节炎或炎症性小肠炎的英夫利昔单抗和抗TNF治疗后均见有HBV再激活的报道。在一项涉及138例伴HBV携带并行化疗的肿瘤患者研究中，多变量分析揭示化疗前HBVDNA水平可测、类固醇使用、淋巴瘤和乳腺癌是HBV再激活的重要预测因素。此外，男性、较年轻者及HBeAg阳性也易发生HBV再激活。 某些情况下，肝炎突发是无症状的，但也观察到黄疸突发、肝失代偿及死亡。HBV感染流行率高的区域，化疗广泛应用的区域，化疗中HBV再激活及严重肝病可能成为严重且常见的问题。因此，及时识别和治疗HBV再激活具有重要临床意义。HBV感染高危人群在免疫抑制剂治疗启动前，应进行HBV筛查，包括HBV标志物及HBV DNA。高危人群包括高流行区出生患者、同性恋男性、现症静脉吸毒者、血透患者、HIV感染者、HBV感染者的家庭成员及性接触者。两项临床对照研究显示LAM预防性治疗可降低HBV再激活发生率、相关肝炎突发的严重性及死亡率。现已明确通过抗病毒治疗可预防HBV再激活。指南均推荐乙肝携带者（无论基线HBV DNA水平如何）在肿瘤化疗或有限疗程的免疫抑制治疗时应予以预防性抗病毒治疗，之后维持6个月。有报道化疗前高HBV DNA水平的患者在LAM撤退后病毒复发，因此，HBsAg阳性患者伴血清HBV DNA 2000 IU/mL，在细胞毒性化疗前应持续抗病毒治疗直至达到慢乙肝的治疗终点。几项研究报道显示HBV再激活患者抗HBV治疗获得临床改善，值得注意的是如果抗病毒治疗延迟至黄疸出现再抗HBV可能不能阻止肝功能失代偿的进展。 在肾移植背景下，小规模研究发现大多数HBsAg阳性患者血清HBV DNA水平增高需LAM治疗，目前研究集中于LAM、ADV、TDF或ETV可能作为替代治疗方面，尤其是预期需要超过12个月治疗有LAM耐药危险性的患者。ETV由于作用快且无肾毒性可作为优选。 HBV再激活也可发生于HBsAg阴性但抗HBc和抗HBs阳性患者及抗HBc单项阳性患者，该现象不常见，对这类患者也没有足够的资料推荐常规预防性治疗，应密切监测，一旦HBV DNA可测即开始抗病毒治疗。 此外，在一项涉及28例肿瘤患者的研究中，发现4例患者在前C启动子区域发生A1762T和G1764A变异（两个最常见的变异位点），其中3例发生HBV再激活。另一项研究中，5例实体瘤在化疗期间（含地塞米松）发生严重的HBV相关肝病，3例发生黄疸性肝炎，2例死于进展性肝衰竭，序列分析发现均存在前C区G1896A变异伴前C启动子区变异。上述发现提示涉及变异HBV的再激活可能导致肝衰竭且较野生型所致者更严重，变异HBV再激活可被化疗及皮质激素触发。 二、免疫抑制人群的HCV再激活 尽管因HCV再激活所致严重肝炎已见个案报道，化疗及免疫抑制与HCV再激活的关系不如HBV再激活那样清楚。研究报道抗HCV阳性的血液恶性病治疗与轻度肝功能异常相关者为18%。另一报道，32/33例患者以HCVRNA阳性和ALT升高为表现，然而，仅一例患者以原有肝炎严重再激活为特征，由此，尽管化疗可能与肝功能异常相关，HCV再激活似乎不是主要问题。HCV感染在接受高剂量化疗和造血干细胞移植患者中似乎增加发生静脉闭塞症（VOD)的危险性。在器官移植后的背景下，免疫抑制治疗可能在加速肝病进展方面发挥作用。关于HCV感染对肾移植患者影响的一项回顾性研究中，HCV抗体携带者与非感染者比较，生存率降低（20年生存率，63.9% v.s.87.9%）。国外，丙肝相关肝衰竭是肝移植的最主要的适应症，约10%的HCV感染受体由于丙肝相关性移植物功能丧失而死亡或失去移植物。加速丙肝进展的危险因素与免疫抑制有关包括急性细胞排斥（ACR)发作治疗、甲强龙脉冲治疗、OKT3应用。与非HCV感染受体的治疗相比较，HCV感染移植受体与患者存活下降相关。有研究报道在免疫抑制的肝移植受体，α干扰素及利巴韦林可作为丙肝再感染的预防及治疗措施以降低移植物功能丧失和病人死亡率。肝移植后丙肝复发是一种进展性疾病，20%未行抗病毒治疗的患者在5年内发生