邻羧基苯甲醛.docVIP

引言 邻羧基苯甲醛是合成苯噻啶关键中间体。英文名称为2-Carboxybenzaldehyde，其结构式如图1： 图1 结构式 1-甲基-4-[9，10--4H-苯并[4，5]-[1，2-b]--4-亚基]-哌啶，分子式为C19H21NS，分子量为295.45.国际通用名Pizotifen，BS-105(为苯噻啶的苹果酸盐)，性状为类白色结晶性粉末，熔点为147-152℃。 苯噻啶是一种抗组胺镇痛药物，主要用于先兆性和非先兆性偏头痛的预防和治疗。其反应机理为5-羟色胺对抗剂，并有较强的抗组胺和较弱的抗乙酰胆碱作用。 所谓的5-羟色胺是一种吲哚衍生物，英文名：5-hydroxy tryptamine，简称5-HT，普遍存在于动植物组织中。色氨酸经色氨酸羟化酶催化首先生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶催化成5-羟色胺。5-羟色胺最早是从血清中发现的，又名血清素，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，它也是一种抑制性神经递质。在外周组织，5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。在体内，5-羟色胺可以经单胺氧化酶催化成5-羟色醛以及5-羟吲哚乙酸而随尿液排出体外。 5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用。5-HT受体分型复杂，已发现7种5-HT受体亚型。5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型，可具有不同的药理作用，但5-HT本身尚无临床应用价值。 苯噻啶与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：临床效果好、毒性小，可长期使用；另一类特点是适应症广， 苯噻啶可用于:⑴先兆性和非先兆性偏头痛的预防和治疗.；⑵.对红斑性肢痛症，血管神经性水肿，极慢性荨麻疹，皮肤划痕症疗效显著；⑶.对房性，室性早搏有一定的显著疗效。 第一章 文献综述 1.1.苯噻啶的研究进展： 1.1.1 苯噻啶的结构性质及历史 图1-1 苯噻啶的结构 图1为苯噻啶的结构，苯噻啶的外观为白色或类白色结晶性粉末，分子量为295.45，熔点147-152℃，主要用途为抗偏头痛药物。 苯噻啶为5-羟色胺对抗剂，并有较强的抗组胺和较弱的抗乙酰胆碱作用。国外临床主要用于预防性治疗偏头痛及其他各种类型的血管性头痛，能减少或减轻，甚至完全解除偏头痛的发作。国内经232个偏头痛的病例的临床结果，有效率为89.5%，亦曾与国外进口样品”Sandonigran”进行对照，临床疗效一致。根据苯噻啶的药理作用，国内在临床上扩大了应用范围，初步结果对红斑性肢痛症，急慢性荨麻疹，皮肤划痕症疗效显著。对房性及室性早搏，亦有一定的疗效，目前尚在进一步扩大临床范围——如皮质醇增多症（即柯兴氏综合征），以及大面积烧伤等方面。 1.1.2 苯噻啶的药理学研究 下面简单介绍一下苯噻啶的药理学研究，主要包括苯噻啶的药理毒理学研究，药代动力学研究以及它的适用症，用法用量，不良反应，禁忌症和注意事项等等。 （1）药理毒理学研究：本品为抗偏头痛药，具有较强的抗5-羟色胺、抗组胺作用及较弱的抗胆碱作用。动物口服本品作安全性试验，半数致死量LD50分别为：小鼠880mg/kg、大鼠1500mg/kg、兔700mg/kg。 （2）药代动力学研究：本品口服吸收良好，动物实验证明：狗口服本品1mg 后在5～7小时内达高峰血浓度。36%在24小时内排泄，在120小时内62%从尿中排泄，24%从粪便中排泄。半衰期T1/2为26小时。 （3）适用症：主要用于先兆性和非先兆性偏头痛的预防和治疗，能减轻症状及发作次数。也可试用于红斑性肢痛症、血管神经性水肿、慢性荨麻疹、皮肤划痕症以及房性、室性早搏等。目前尚在扩进一步大临床范围，如皮质醇增多症（即柯兴氏综合征），以及大面积烧伤等方面。 （4）：0.5～1mg(1～2片)，11～3次。为减轻嗜睡作用，第1～3日每晚服0.5mg(1片)，第4～6日每日中、晚各服0.5mg(1片)，第7天开始每日早、中、晚各服0.5mg(1片)。如病情基本控制，可酌情递减剂量。每周递减0.5mg（1片）到适当剂量维持。如递减后，病情发作次数又趋增加，再酌情增量。 （5）不良反应：服药后1～2周可出现嗜睡、乏力、体重增加，偶有恶心、头晕、口干、面红、肌肉痛等现象，继续服用后症状可减轻或消失。 （6）： （7）注意事项：1.驾驶员及高空作业者慎用；2.长期使用应注意血象变化；3. 孕妇禁用 （8）药物相互作用：本品不宜与单胺氧化酶抑制剂配伍，且能拮抗胍乙啶的降压作用。 1.1.3 苯噻啶的合成进展 国内外苯噻啶的合成有很多方法，我简单介绍一下苯噻啶的其中一种合成方法。可分三个部分：1.主环合成 ；2.侧链合成；3.成品缩合。合成路线如下： （1） 主环合成 （2） 侧链合成 （3） 成品缩合 1.2．偏头痛及预防治疗药物的介绍 1.2.1偏头痛的定义及发病机制 偏头痛