中国食管癌基因组研究取得重大突破.pdfVIP

第三章 我国年度医学科技发展代表性工作 一、中国食管癌基因组研究取得重大突破 詹启敏 宋咏梅 中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室 由中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室詹启敏教授领衔的研究团 队与深圳华大基因、汕头大学医学院等单位的科研人员合作，在国家自然科学基金创新 研究群体、国家“863”相关项目的大力支持下，经过 5 年努力攻关，在世界上首次系统 地揭示了食管鳞癌的遗传突变背景，发现了与食管鳞癌发生发展进程和临床预后相关的 基因。该成果于2014 年5 月1 日在Nature 上发表。研究团队主要成员包括中国医学科 学院詹启敏、宋咏梅、欧云尉，深圳华大基因李林、高志博、李祥春，以及汕头大学医 学院李恩民等学者。 我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位。必威体育精装版统计数据显示，2012 年食管癌新发 病例达45.6 万例，病理分型主要为鳞癌。临床上因对食管癌发生和发展机制尚不明了， 始终缺乏有效的预防、特异性分子靶点和治疗药物。因此，对食管癌的防治已上升到国 家层面的健康战略需求。为了揭示食管鳞状细胞癌的基因组变异情况，并从基因组水平 揭示食管鳞状细胞癌的发生发展机制，分子肿瘤学国家重点实验室研究团队对中国的食 管鳞状细胞癌患者进行了基因组及功能生物学研究。此项研究首次全面系统揭示了食管 鳞癌的遗传突变背景，发现了食管鳞癌重要的突变基因及通路，对深入研究食管鳞癌的 发生发展机制具有指导意义，亦为药物研发及个性化治疗方法提供了科学依据。 （一）食管鳞状细胞癌基因组数据概况 该研究挑选了来自中国食管癌高发区潮汕地区的158例食管鳞状细胞癌患者的肿瘤 组织及匹配的血液组织（其中肿瘤组织中的肿瘤细胞所占比例均大于80%），分别提取 了肿瘤组织和匹配的血液组织的DNA ，选取其中17 对食管鳞状细胞癌样本进行了全基 因组测序（whole-genomesequencing, WGS) （测序深度大于30X ），71 对进行外显子捕 获测序（whole-exome sequencing, WES) （测序深度大于100X），而这71 对WES 样本 中的53 对样本同时进行了比较基因组杂交芯片（array comparative genomic hybridization, a-CGH)检测，剩余的 70 对样本单独进行了 a-CGH 检测。在 17 对WGS 样本及 71 对 278 中国医学科技发展报告2015 WES 样本中，从基因组的基因翻译区域获得了中位数为 2.6 个碱基突变/兆数据的突变 率（0.03~7.79 ），其中鉴定了7182 个单核苷酸变异（single nucleotide variant, SNVs)， 97 个插入及缺失（insertions and deletion, indels ）。并且，随机挑选了部分SNVs 及indels 位点用质谱的方法对我们的测序数据进行了技术验证，结果显示SNVs 阳性率为97.8% （318/325 ），indels 的阳性率为76.2% （16/21）。此外，在17 对WGS 样本及 123 对 a-CGH 样本中，还获得了25 159 个拷贝数变异（copy number alterations, CNAs ）（中位 数=101.5，变异范围2~2898 ）并鉴定了58 个重要的 CNAs 区域。最后，我们在 17 对 WGS 的样本中发现了1737 个结构变异（structural variation, SV ）（中位数=92，变异范 围7~238 ），其验证的阳性率为（16/18）。 （二）食管鳞状细胞癌突变频谱分析 对体细胞突变率的进一步分析，研究团队发现食管鳞状细胞癌的突变率明显高于乳 腺癌和多形性胶质母细胞瘤的突变率，但低于头颈部鳞状细胞癌、食管腺癌及肺鳞状细 胞癌的突变率。在食管鳞状细胞癌的碱基突变频谱分布中，C:GT:A 的转换是发生频率 最高的突变类型，而 C:GG:C 的颠换是次之的突变类型，这突变频谱的频率分布与之 前已报道的食管鳞状细胞癌的突变频谱频率分布是一致的。食管癌的病理类型主要有食 管鳞状细胞癌及食管腺癌，而食管鳞状细胞癌与头颈部鳞状细胞及肺鳞状细胞癌因为解 剖关系，具有某些共同的致病因素（如吸烟及饮酒），因此，为了全面分析食管鳞状细 胞癌突变频谱与上述癌种的相似性及差异性，研究人员对它们的突变频谱情