连续用药药效下降的机制.pptVIP

连续用药药效降低机制 连续用药 在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加大剂量才能出现药效，这称为耐受性（tolerance）。这种耐受性在停药一段时间后机体又可恢复原有的敏感性。如亚硝酸异戊酯、吗啡、巴比妥类。 如在短期内连续用药数次后，立即产生耐受性，称为快速耐受性（tachyphylaxis），如麻黄碱和加压素极易产生快速耐受性。 耐药性产生机制 药物诱导肝药酶，加速自身灭活 连续用药使受体数量下调，对药物反应性降低 3. 机体调节机制产生适应性变化 减敏（desensitization） 长期使用某种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降。 若组织或细胞只对某一种类型的受体激动剂反应性降低，称激动剂特异性减敏（agonist-specific desensitization）,与受体的磷酸化或内移有关。 若组织或细胞同时对多种类型激动剂反应性下降，则称激动剂非特异性减敏（agonist-nonspecific desensitization）,与受影响的受体存在共同反馈调节机制有关。 减敏现象可以视为机体为了精确调节受体作用、进行自我保护的一种负反馈措施。其详细机制尚未完全阐明。 减敏现象可能与下述各点有关: ①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象； ②膜受体与激动剂结合后的复合物被聚集和内吞（intemalization）,进入胞浆，膜上受体数目减少； ③受体数目下调（down regulation），受体激动药的浓度增高时，受体数目会适度减少。这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致，Gly16能显著促进长期使用于β受体激动剂而引起受体下调，导致对相应药物治疗产生耐药。 ④在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少，而使受体减敏。 ⑤受体发生变异，药物与受体的亲和力发生改变，胰岛素耐受是糖尿病治疗中经常碰到的问题，已知胰岛素受体存在多种遗传多态性变异，其中某些多态性可使胰岛素与其受体的亲和力降低，产生胰岛素耐受。 调节机制对药效的影响 在应用拟内源性配体的受体激动剂时，受体的反馈调节机制对药效产生一定的影响 例如：儿茶酚胺类药物可作用于突触前膜受体，减少 内源性配体的释放，持续用药可能导致疗效降低 。 吗啡类药物能增强脑啡肽的镇痛作用，持续用药可通过负反馈调节机制导致脑啡肽合成和释放减少，使脑啡肽系统异常，形成依赖性，渴求继续用药以维持该系统的功能。 精神因素 精神因素对药物作用确实可有明显影响：长期用药时，特别是对于一些慢性病的治疗，药物有一定的副作用，病人对药物治疗失去信心，持悲观态度，影响疗效。 谢谢！ * *