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制作人：赵俊生 制作人：赵俊生 全基因组关联分析 概念 概念 概念 单基因遗传 单基因遗传性状 单基因遗传性状 家系连锁分析的定位克隆 但对于复杂疾病，连锁分析的作用非常有限。 研究基础 研究基础 研究基础 遗传标记的选择 SNP CNV CNV CNV 研究基础 基因分型技术和遗传信息学的发展 成果 截止到2010年12月，已经陆续报导和公布了关于人类身高、体重、血压等主要形状，以及视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种疾病GWAS的结果。累计发表了近万篇论文(9900篇)。确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和单核苷酸多态性(SNP)的变异，取得了很大成绩。 成果 “GWAS第一次高潮” 进行 GWAS时需满足 病例必须携带导致疾病的遗传因素 选择覆盖全基因组的SNP或CNV 研究样本量达到足够的检验效能 采用高效可靠的数据分析方法以及进行重复验证检验等条件 研究方式 研究方式 研究方式 GWAS目前分为单阶段研究和多阶段研究 研究方式 两阶段研究 第一阶段的分析可以是以个体为单位，也可以采用DNA pooling的方法，筛选出较少量的阳性SNP 注意：要保证SNP的敏感性和特异性 两阶段研究 遗传统计分析 人群分层 群体分层 局限性 通过统计分析遗传因素和性状/复杂疾病关联确定与特定性状 /复杂性疾病关联的功能性位点存在一定难度——同义突变、不在ORF等。 局限性 大部分常见遗传变异可能通过单独或联合作用轻度增加疾病发生风险，而这些变异仅可解释部分人群中因遗传引起的表型变异。 局限性 最后 , GWAS是一种发现符合常见疾病 -常见变异假 说 ( common disease common variant hypothesis) 相关 位点的方法 ,其可以确定相关位点但不能直接确定基因本身 ,且在任何特定人群中 GWAS都不能方便地识别罕见的风险等位基因位点（下图） 局限性 反思 　“所有的改变 , 即使是最令人期待的, 也有令人惆怅的一面, 我们抛在脑后的一切仍如影随形”—阿纳托尔 ·法朗士 (Anatole France, 1844～1924） 现在发现这种全基因组分析是高出低收 :昂贵的全基因组关联研究（每人份的花费预计高达数百万美元 ) 所得的结果庞杂无序，大多数的基因变异与疾病并不关联。在已实施的100余项GWAS和几千例患者样本的分析结果发现，许多基因变异都是罕见的基因变异而不是关键基因，有一些变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因 反思 ?在疾病/性状的发生过程中，基因是重要的，但不是唯一的，除了基因以外，还有RNA、蛋白质等；除了基因变异以外，还有转录、翻译、表观(epigenetics)、构象、调节和功能的变化等。 ?最近国际基因组研究团队在冷泉港开会，研究、调整、部署下一阶段基因组计划。提出应以“外显子”为全基因组分析的中心。因为已发现多数与疾病相关联的基因变异都发生在外显子，而且外显子数量少，功能明确，分析相对容易、经济。 反思 所得的结果庞杂无序，大多数的基因变异与疾病并不关联。在已实施的100余项GWAS和几千例患者样本的分析结果发现，许多基因变异都是罕见的基因变异而不是关键基因，有一些变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因 资料扩展 　 美国加州一个与硅芯片相关的潜力大产业正在这里兴起，那就是基因组测序技术产业。一家名为“整合基因”（Complete Genomics，CG）的公司专为科学家提供外包的测序服务，更绝的是，在这家公司里做测序的，并不是研究人员，而是一排排的机器人 目前CG公司只针对研究者和制药公司开放，个人还没法购买他们的服务。在这里，每对基因组测序要价9500美元，如果购买1000对以上，则每对价格降为5000美元。这个价格是随着基因组测序技术突飞猛进而急剧下降的，要知道，十年前，第一对人类基因组序列完成时，其价格是以十几亿美元计量的。 资料扩展 资料扩展 小结 GWAS的概念 与传统关联分析方法的比较 单基因性状 家系连锁分析 研究基础 表型选择 研究对象——SNP与CNV 技术支持 GWAS研究成果 研究方式 未来发展展望——反思 谢谢观看！ 如果采用较为宽松的多重假设检验方法就可能导致 I 类错误 ,出现大量的假阳性关联 ; 但是如果采用最为严格 Bonferroni校正 , 则又可能导致过度校正 ,结果使假阴性概率增加 ,而与疾病