炎症信号通路与胰岛素抵抗.pptVIP

-- 2型糖尿病治疗的潜在靶点 临床研究提示：炎症因子可看作为脂肪-胰岛轴调节途径的中介“激素”，在脂肪储积（肥胖）情况下，IKK-IkB-NFkB通路参与胰岛素抵抗的形成 炎症通路信号分子IKKa、IKKb与IRS-1及IRb亚基相互作用 IKK作为炎症和胰岛素抵抗联系的枢纽 3T3L1细胞诱导分化为脂肪细胞 大鼠胰岛细胞纯度鉴定 3T3L1脂肪细胞与大鼠胰岛细胞共培养体系的建立 细胞与细胞相互作用： 脂肪细胞整体上干扰?细胞功能 阻断氧化应激可逆转脂肪细胞对胰岛细胞的阻碍作用 从而改善胰岛素抵抗，并保护胰岛b细胞功能 脂肪细胞降低胰岛细胞GSIS Visfatin对胰岛细胞的作用 Visfatin在大鼠胰岛和胰岛素靶组织均有表达，且在肥胖胰岛素抵抗组大鼠表达升高 TNFa可诱导b细胞visfatin表达呈一过性增加 Visfatin转染下调b细胞(MIN6) 凋亡 增加葡萄糖刺激的胰岛素释放 高脂饲养肥胖大鼠葡萄糖清除率显著下降IKK抑制剂干预组肥胖大鼠葡萄糖清除率较对照组显著上升 动物实验：高脂饲养肥胖组大鼠肝细胞、胰岛细胞线粒体肿胀伴空泡变性，内质网扩张，IKK阻断减少骨骼肌异位脂肪沉积 细胞学实验: IL-1b可明显降低IRS-1PTYR水平 阻断IKK对脂肪细胞IKKb 表达呈下调趋势 IRS-1PTYR表达水平明显上升，IRS-1PSER明显下降 文章已被Diabetologia 接收 * 透射电镜观察提示，高脂饲养肥胖组大鼠（处于慢性代谢性炎症状态）肝细胞和骨骼肌细胞内可见大小不等的脂滴，部分细胞器丢失，线粒体肿胀伴空泡变性，内质网扩张（内质网应激）。骨骼肌是机体利用葡萄糖的主要外周组织，骨骼肌异位脂肪的过多沉积(主要是沉积于肌间隙与肌细胞内的脂肪)，被认为是发生胰岛素抵抗的关键性因素之一。 高胰岛素正糖钳夹实验表明高脂饲养组大鼠葡萄糖清除率显著下降，提示胰岛素抵抗大鼠模型成功建立。苏林酸（炎症阻断剂）干预组大鼠葡萄糖清除率较高脂饲养组大鼠显著上升。苏林酸干预组大鼠肝脏和骨骼肌IRS-1酪氨酸磷酸化表达上调，而丝氨酸磷酸化表达下降。 (FEBS Letters 2003;546:32-36) S S Y S Y IRS-1 P P P P P TNFR AGE-R TOR GSK3? PKCz PKB AMPK IKKa/b PKC? p85 p110 IR/IGF-1R JNK1 ERK * J Biol Chem, 2002;277:48115-48121 # J Biol Chem. 2004;279(17):17070-8 $ Mol Endocrinol, 2000;14(10):1557-1569 胰岛素信号通路中的负反馈及TNFa引起胰岛素抵抗的途径 Crosstalking Key points 胰岛素信号通路 炎症信号通路 炎症所致胰岛素抵抗的机制 脂肪细胞与胰岛的对话 水杨酸类药物的作用 脂肪细胞与胰岛的对话 Adiponectin IL-6, TNFa, ASP, Resistin Leptin AGE, PAI-1 Food intake 有益作用 有害作用 Circulation aorta (Guerre-Millo M. Diabetes Metab 2004;30(1):13-19) 脂肪细胞也是内分泌细胞 3T3L1脂肪细胞油红、苏木精染色 （诱导10天）50? 3T3L1细胞油红、苏木精染色 （未诱导） 200? 王育璠，彭永德，等．中华医学杂志，2009;25(待发表) 纯化前的大鼠胰岛DTZ 染色 50? 纯化后的大鼠胰岛DTZ 染色 50? 王育璠，彭永德，等．中华医学杂志，2010;26(待发表) Transwell 共培养装置 Transwell共培养上层脂肪细胞 200? Transwell共培养下层胰岛细胞 50? 王育璠，彭永德，等．中华医学杂志，2010(待发表) * # SI：刺激指数，高糖/低糖刺激下胰岛素释放量比值　　　 # p0.01 vs control，* p0.05 vs control 不同干预因素胰岛细胞SI的比较 胰岛细胞IRb、IRS-1酪氨酸磷酸化的表达 王育璠，彭永德，等．中华内分泌代谢杂志，2010;(待发表) * *P 0.05 vs control * * 王育璠，彭永德，等．中华医学杂志，2010;(待发表) 肝脏 肾脏 WAT 骨骼肌 胰腺 胰岛细胞 程群，彭永德，等．中华内分泌代谢杂