APE1Ref-1线粒体定位机制的研究.pdfVIP

重庆医学2010年8月第39卷第16期 2125 ·综 述· APEl／Ref一1线粒体定位机制的研究 朱剑武4综述，李梦侠，王 东审校 (第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆400042) 关键词：APEl／Ref-1；MTS；TOM；线柱体定位 1671—8348．2010．16．015 doi：lO．3969／j．issm 中图分类号：Q244 文献标识码：A． 文章编号：1671—8348(2010)16—2125—03 APEl／Ref-1是一种重要的多功能蛋白，主要功能是DNA 修复和转录因子的氧化还原调控。目前认为，核编码基因的线 粒体主动转运主要依靠线粒体外膜和内膜上一系列转运酶复 ofoutermembrane。TOM) 合体，称为外膜转运酶(translocase ofinner 和内膜转运酶(translocasemembrane，TIM)。基本过可以作为细胞氧化应激状态的标志分子，因此了解ROS诱导 程为线粒体外膜TOM复合体中的受体亚基。包括TOM20、的细胞调控机制中信号通路的组成十分重要。 1．2 TOM22和TOM70识别前体蛋白上的线粒体定位信号，而后APEI／Ref-1与线粒体氧化应激反应 通过TOM40等亚基形成的共同转运通道(generalimport种在哺乳动物中高度保守的蛋白。在漫长的进化过程中， pore，GIP)进入线粒体Llj。前体蛋白与不同的受体T()M蛋白 结合，通过两类主要的转运机制进入线粒体￡2]：(1)位于N端起，形成一个密不可分的功能复合体，在细胞核内DNA损伤 和氧化还原双功能都参与氧化应激后基因转录的调控，因此 的线粒体定位序列(MTS)与TOM20、TOM22结合，是大多数 线粒体定位基因的转运途径；(2)位于蛋白内部的信号肽与 能具有氧化还原功能[9]。APEl在线粒体氧化应激反应中的 ToM70结合，主要是一类载体蛋白的转运途径[3]。本文从 APEI／Ref-1的线粒体定位序列人手，阐明线粒体外膜TOM重要作用得到广泛关注，以往研究表明，APEl蛋白水平在线 粒体中表达量少，也就是说，常规的免疫技术很难定位检测它 复合体识别MTS的机制，并进一步探讨APEl／Ref_1的线粒 体转位和干扰其线粒体定位的机制。 的表达水平【l…。目前研究发现，APEI可以在氧化应激等情况 1 APEI／Ref-I在线粒体氧化应激反应中的作用 下转位至线粒体，而其理化性质决定APEl不能通过被动转运 1．1 APEl／Ref-1是DNA碱 APEl／Ref-1与氧化应激损伤 进入线粒体，说明该转位过程必定涉及主动转运途径。当线粒 基切除修复(BER)关键的限速酶，同时作为主要的AP核酸内体受到不同的氧化应激物刺激时，如过氧化氧环境下，APEl 切酶具有修复AP位点和氧化还原双重功能[43；另一方面在线粒体中的表达水平将明显增高，并与刺激物剂量相关且具 APEl具有独特的氧化还原活性，通过控制DNA氧化还原状有时间依赖性cl“。因此APEl的线粒体靶向定位，澶该是有先 态的结合域调控某些转录因子的DNA亲和力[5]。DNA受活决条件的。有研究表明，抑制APEl的氧化还原功能将阻止鼠 性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)攻击后形成AP位点，从而内皮细胞生长及血管发生，同时对人肿瘤细胞的血管发生及生 导致DNA复制障碍或发生遗传变异。APEl／Ref-1作为核酸长也有抑制作用¨“。APEl的生物学重要性在于APEl基因 内切酶参与修复ROS引起的DNA损伤，在ROS诱导的疾病敲除的小鼠表现出胚胎致命性¨“。由于APEl的生物学活性 治疗中起关键作用。在认识到ROS在