ApoE基因及人类老年性疾病关系及ApoE基因敲除小鼠在人类老年疾.docVIP

ApoE基因及人类老年性疾病关系及ApoE基因敲除小鼠在人类老年疾 　【关键词】 心脑血管疾病;ApoE基因;多态性;ApoE基因敲除小鼠;动物模型 心脑血管疾病的病因与发病机制非常复杂，病毒因素、遗传因素、染色体及免疫功能都与其相关。目前已经发现多个基因与心脑血管疾病发生有关，其中，载脂蛋白E(Apo E)基因在心脑血管疾病中的作用被越来越多的认识。国外通过对大规模的人群进行分析，发现ApoE基因的多态性和老年性疾病息息相关〔1〕。 　　1 ApoE基因及表达产物 　　Apo E基因位于人类第19号染色体长臂l3区2带(19q132)上，长3.7 kb，包含4个外显子，3个内含子。其cDNA长为1.163 kb，基因的最初产物为含317个氨基酸的蛋白质，被一个含18个氨基酸的信号肽裂解后，变成由299个氨基酸组成的成熟蛋白〔2〕。ApoE蛋白主要由肝脏合成，在人体各组织细胞中都有表达，但在脑、肾、脾组织和巨嗜细胞中都有高表达〔3〕。Apo E基因有三种等位基因型：ε2，ε3和ε4，构成6种不同的基因型：3种纯合型(ε2/ε2、ε3/ε3、ε4/ε4)和三种杂合型(ε3/ε4、ε2/ε3、ε2/ε4)。根据其表型，分为E2基因型(ε2/2、ε3/2);E3基因型(ε3/ε3);E4基因型(ε4/3、ε4/2、ε4/4)。纯合子ε3/3作为ApoE3。E3是ApoE的野生型，各基因型频率因不同的种族和地区存在差异。在一般人群中，E2约占8%，E3约占78%，E4占14%〔4〕。 E2和E4基因型和E3相比，112和158位氨基酸残基(Cys/Arg)相互取代。突变的结果，E3和E4基因型比E2基因型对低密度脂蛋白受体(LDLR)亲和力高100倍〔1〕。 　　AopE是一种胆固醇转运蛋白，其对乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)的形成和维持它们的稳定极为重要。血浆中胆固醇水平主要是靠Apo E蛋白和LDLR的相互作用来调节的，由于Apo E2基因型对LDLR亲和力很低，因此，从血液到肝脏转运的LDL和CM的速率很低，诱导LDLR上调，最终导致血浆中的胆固醇降低而甘油三酯升高;而在Apo E4基因型中，血浆中的LDL和CM清除速度快，导致LDLR下调出现胆固醇升高而甘油三酯降低。而在Apo E3基因型中，血浆胆固醇和甘油三酯介于E4基因型和E3基因型之间〔5〕。 　　2 Apo E基因和心血管疾病的关系 　　美国心脏病协会估计，因心脏病死亡的患者数量，占全球总死亡数量的29%，而且随着许多国家老龄化人口的增加，该比例还在继续上升。在北美，65岁以上老人40%死于心血管疾病，一些风险因素，如高胆固醇，可能是动脉硬化、高血压以及其他心血管疾病的致病因素。而Apo E基因的多态性在调节血浆胆固醇水平中起重要的作用，是心血管疾病发生、发展的一个重要的分子靶标〔6〕。 　　1975年，Utermann等人的早期的分子流行病学调查发现：Apo E基因的多态性和Ⅲ型家族性高脂血症有关〔7〕，随后，发现，ε2基因型和高甘油三酯血症相关，而ε4基因型和高胆固醇血症相关。血液中高甘油三酯和高胆固醇都是心血管疾病发病的高致病因素。而且，在回顾性调查中发现，无论是青少年儿童还是中老年人血浆总胆固醇水平或低密度脂蛋白胆固醇水平均依下列顺序递增：ε2/ε2，ε2/ε3，ε2/ε4，ε3/ε3，ε3/ε4，ε4/ε4〔8〕。 　　3 ApoE基因和老年痴呆的关系 　　老年痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β淀粉样蛋白(βamyloid，βAP)沉积，神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑(senileplaque，SP)的形成。该病具有家族发病倾向，但也有普通人群的散发病病例。目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。 　　Apo E蛋白是在大脑中合成的主要载脂蛋白，也是在脑脊液中发现的脂蛋白的成分之一。1991年，Namba等人发现，在βAP沉积和神经原纤维中，可以检测到Apo E蛋白成分，进一步研究证实Apo E蛋白能够和βAP形成前沉积样颗粒〔9〕。随后，Strittmater等人在研究家族性老年痴呆症病例时发现，该家族中含有很高频率Apo E的ε4等位基因。其出现的频率为0.5，大大高于普通人群频率(0.16)〔10〕。另外，在非家族性病例中，Apo E的ε4等位基因出现的频率也高于普通人群，为0