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原发性肝癌发病分子机制探究进展浅析 　【关键词】原发性肝癌；分子机制 原发性肝癌（primaryhepatocellularcarcinoma,HCC）是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。近年来，随着分子生物学技术的不断进步，对HCC发病机制的研究愈发深入。 1抑癌基因与HCC HCC的生成涉及许多基因的变化，基因变化的积累引起控制细胞生长和分化机制的紊乱，而生长分化间的平衡受控于两类基因：癌基因和抑癌基因。抑癌基因参与细胞增殖和、凋亡和DNA复制等过程，其表达的失控导致HCC的发生和发展。 1.1WWOX基因（WWdomaincontainingoxidoreductase，WWOX）位于染色16q23.3q24，其编码蛋白具有两个WW结构域，以及一个短链脱氢酶/还原酶结构（shortchaindehydrogenase/reductasedomain，SRD）。它能够与cJun、TNF、p53、p73、AP2γ及E2F1等相互作用，通过转录抑制及促进细胞凋亡来达到抑癌的目的，而其中促细胞凋亡的功能显得尤为重要。WWOX的抑癌机制为：①将转录因子AP2γ隔离于细胞质之内并抑制其转录活性［1］；②触发p73重分布并抑制其转录活性，激活细胞凋亡［2］；③上调P53并下调Bcl2和BclXL，促进细胞凋亡［3］。 WWOX基因的缺失突变或移码突变导致其不同结构域的部分或完全丧失，形成不同形式的WWOX转录产物。WWOX的多种错义突变及单核苷酸多态性(SNP)在多种肿瘤细胞系被确定，黄曲霉素B1所致的HCC中可见位于16号染色体内脆弱性部位FRA16D的杂合性丢失。WWOX的表达增强能够抑制成纤维细胞生长因子FGF2介导的细胞增殖，并增强cJun氨基端激酶抑制剂SP600129所诱导的细胞凋亡［4］。 1.2Parkin基因位于染色体脆性位点FRA6区域，此区域也是突变重排的热点。Parkin属于RBR蛋白家族，与泛素相关蛋白分解途径有关。Parkin的抑癌机制为：①Parkin的缺失抑制细胞凋亡蛋白caspase的活化，并以卵泡抑素依赖性的方式使肝细胞抵抗凋亡，促进肝肿瘤的发生［5］；②由于FRA6E的普通脆弱性部位（FRA6Ecommonfragilesite）不稳定性导致的Parkin表达缺失，将引起细胞快速增殖及细胞对凋亡的敏感性的减弱［6］。 Parkin基因缺失导致肝细胞增殖及肉眼可见的HCC。微阵列分析显示Parkin的缺失导致肝脏基因表达的改变［5］。Wang等［7］证实HCC组织中Parkin的表达比正常肝组织低，将Parkin基因转染到Hep3B细胞中，可以增加其对凋亡的敏感性，且对其生长具有负性调节作用。因此推测Parkin的缺失将促进肝癌的发展。 1.3RB基因RB作为转录因子E2F/DP家族抑制物，调节细胞增殖中的基因表达，它的失活将导致细胞周期的异常转变。RB的抑癌机制为：①通过维持染色体的稳定性来抑制肿瘤的发生［8］；②与转录因子E2F结合从而影响其转录活性，抑制细胞增殖［10］。 总的来说，RB的失活在肿瘤发生的早期起到促进细胞增殖的作用。然而，细胞培养模型显示，RB的失活导致细胞适度的增殖，而RB缺陷则使DNA复制与细胞周期解偶联，导致基因组的不稳定。以上机制尚不清楚，可能与RB的目标信号途径有关。在小鼠的肝癌模型中，RB基因丢失并不会刺激细胞增殖，但却使DNA的复制周期出错，导致异常的染色体倍数。以DNA损伤剂二乙基亚硝胺作为肿瘤促发物制作老鼠肝癌模型，发现RB的丧失将大大增加肿瘤的易感性，这是由于对DNA损伤的不适当应答加速了基因组稳定性的丧失［8，9］。 1.4第10染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,PTEN)位于染色体10q23.3，是细胞内磷脂酰肌醇三磷酸水平的负调节因子。PTEN的抑癌机制为：①抑制局部粘着斑激酶（focaladhesionkinase,FAK）和SH2包含蛋白（SH2containingprotein,Shc）磷酸化及RAS介导的MAP激酶的活化，抑制细胞生长分化［11］；②使PIP3去磷酸化，抑制PI3K/PKB/AKT信号通路，阻止细胞生长及促进细胞凋亡［12］。 HCC与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路的抑制有关。Sieghart等［13］发现，47％的HCC中PTEN的减少或缺失与mTOR通路中磷酸化蛋白的表达负相关。另外，PTEN的启动子活性丧失造成其表达减少，但Wang等［14］证实PTEN的失活并不仅仅是因为突变或启动子