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乳腺癌化疗药物耐药性机制浅谈[摘要] 恶性肿瘤对化疗药物产生耐药是困扰各种肿瘤治疗的共同难题，同样在乳腺癌的治疗中，这也是导致化疗失败的重要原因。化疗药物耐药性的产生涉及一系列的机制，包括药泵表达增加，βⅢ微管蛋白亚型过度表达，TopoⅡ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等。只有充分了解其相关机制，才能指导临床，合理用药，降低耐药的发生率，并有效推动基因组学的广泛应用，研发出不同作用机制的抗肿瘤药物，改善乳腺癌和其他恶性疾病的治疗现状。 [关键词] 乳腺癌；化疗药物；耐药；作用机制 [中图分类号] R737.9 [文献标识码] C[文章编号] 1674-4721（2011）06（b）-009-02 Mechanisms of drug resistance to in breast cancer chemotherapy ZHAO Bo, LI Han, WANG Zhiyong Seven Year System of China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110000, China [Abstract] Resistance to chemotherapy is the common problem to treatments of any m alignant tumor. It’s also the important reason which induces the failure of breast cancer chemotherapy. Drug resistance can occur due to various mechanisms including the high expression of drug pump, the overexpression of βⅢ-tubulin isotypes, the decrease of TopoⅡ level, the mutation of anti-oncogene, the enhancement of deintoxication and so on. Only to be familiar to the mechanisms, we can give clinical opinions, make sure the rational use of drug, decrease the risk for drug resistance, increase the application of pharmacogenomics to develop different antineoplastic agent, improve the treatments of breast cancer and other m alignant tumor types at last. [Key words] Breast cancer; Chemotherapy; Drug resistance; Mechanism 乳腺癌患者治疗的后期往往会对化疗药物产生耐药，一些患者长时间应用一种化疗药物，可能会对其他不同结构的药物产生耐药，即多重耐药现象。目前，基于蒽环霉素和紫杉醇的治疗是转移性乳腺癌化疗的一线方案[1]。这些药物的有效率在30%~70%，且效果往往不长久，一般能够持续6~10个月[2]。其他药物不但效果欠佳，亦存在耐药问题。 化疗药物耐药性的产生涉及一系列的分子机制，包括药泵表达增加，TopoⅡ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等[3]。 1 药泵表达增加 很多转运介导的耐药机制中均涉及ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族。这些药物流出转运体包括P-糖蛋白（P-gp）泵，多重药物耐药蛋白1（MRP1），以及乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）。这些能量依赖性的跨膜药泵蛋白，能主动地将化疗药物从细胞内泵出，降低了细胞内的药物浓度，这样也就降低了药物的效能[4]。 1.1 P-gp P-gp是一个由MDR1基因编码的170-kDa糖蛋白。作为一种ATP依赖的细胞膜转运泵，它可以将一系列的化疗药运出细胞膜外，包括蒽环类、紫杉醇类、长春碱类、鬼臼乙叉苷类和叶酸拮抗物。对于乳腺癌患者，应用不同的检测方法，P-gp的表达存在很大的不同。一个meta-分析显示P-gp表达于将近40%的乳腺癌患者身上，经受过化疗或者激素治疗的患者P-gp的表达是未经过化疗患者的1.8倍，这导致化疗无效的风险增加了2倍[5]。因此，P-gp和化疗效果不佳存在着很大的关系。 1.2 MRP1 MRP1属于ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族，也属