药物代性相互作用研究进展 抑制剂.docVIP

药物代性相互作用研究进展 摘要??随着现代医药的发展及时治疗的需要，使绝大多数患者几乎都在多药并用状况，从而药物相互作用所致的不良反应也日趋严重，已成为处方医师和服药患者必须认真考虑的一个重要而又现实的问题。其中，以前知之甚少的药物代谢性相互作用更是人们关注的热点。本文旨对此问题的研究进展作一概要介绍，以期引起有关方面和医务人员的重视，及早采取措施，将药物因代谢性相互作用引致的不良反应减少到最低限度。????关键词??药物；代谢性相互作用?????现代医学和药学发展，大大促进了患者的多药并用。尤其是老年人，每天同时服用4~5种药物的情况极为普遍，随之而来的药物相互作用所致的不良反应也日趋严重，这已成为处方医师和患者必须认真考虑的一个重要而又现实的问题。其中，以前知之甚少的药物代谢性相互作用更是人们关注的热点。????1?问题的提出??近几年，致死药物相互作用时有报道，如***与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁（pentostatin,酶抑制剂）与环磷酰胺等。据美国估计，从1966~1996年的30年中共39个前瞻性研究统计表明，住院患者的严重不良反应发生率为6.7%，致死性不良反应发生率为0.32%，仅1994年因此而死亡者为106000例。因药物相互作用的致死率，占住院患者致死原因的第4~6位。问题的严重性，还可以从最近美国FDA的几位官员发表的一篇令人深思的重要文章中得到反映。这篇报告犹如“一石激起千层浪”，引起有关各界人士的巨大震动，因为它集中讨论了新批准药物的安全性。在1980~1998年的近20年里，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出。其中非甾体抗炎药4个，抗高血压药和减肥药各2个，利尿药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗组织胺药、以及抗菌药各1个。更为严重的是，有5种新药是在1997年11月至1998年12月一年中撤出的。对上述13种新药的审评同样是非常严格的，审评时间最长的是75个月，但它们上市后寿命最短的只有4个月，分别是苯噁洛芬、替马沙星和氟司喹南。最长的是芬氟拉明，为290个月。其它如特非那定为152个月，右芬氟拉明为16个月，美贝拉地尔和溴芬酸分别为11个月。这些药物Ⅱ期临床观察的病例最少的是芬氟拉明，为340例；最多的是特非那定，为5000例。它们上市后患者应用人数最少的是60万，为美贝拉地尔，最多的是750万，为特非那定。是什么原因使这些药物被撤出市场呢？就是因为陆续发现了未预料的严重不良反应。如2个减肥药可致心瓣膜缺损。另一个重要原因就是与其它药物合用后，发生了严重的代谢性相互作用，特非那定和美贝拉地尔即属此例。????2?P450酶及其分类????药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类，药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用（metabolic??inter-action）发生率最高,约占药动学相互作用的40%[4],监床意义也最为重要。????药物代谢的主要场所是肝脏。肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。由于该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，因此由P450酶系催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍然以肝脏为主。肝P450酶系由3部分组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NADPH—细胞色素C还原酶），以及磷脂（磷脂酰胆碱），相对分子量约45，000~55，000道尔顿。代谢性相互作用的96%是由P450酶系介导。????P450酶系一般简称药酶，是1958年由Klinberg和Gorfinkle鉴定出它在还原状态下可与CO结合，并在波长为45nm处有一最大吸收峰，故名之。此酶除使少数前体药物（prodrug）代谢后生成活性代谢物起作用外，可使绝大多数药物的作用减弱或消失，这就是肝脏的灭活解毒功能。????P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。1993年Nelson等制定了根据P450分子的氨基酸序列、能够反应种族间P450基因超家族内的进化关系的统一命名法[5]：凡P450基因表达的P450酶系氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family），以CYP（cytochromeP450之缩写）后标一阿拉伯数字表示，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族（subfamily）在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族（见表1）。表1人体