阿霉素抗肿瘤分子机制的研究进展 - 中国医药生物技术.pdf

中国医药生物技术 2012 年 10 月第 7 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2012, Vol. 7, No. 5 373 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.05.010 ·综述· 阿霉素抗肿瘤分子机制的研究进展 刘晓，邵方元，陈宏远 阿霉素（doxorubicin，Dox ）又称多柔比星，属于高效 细胞快。相反，Ras 蛋白的本底表达明显高于 p53 阳性细 的广谱抗癌药物。在临床应用时，Dox 主要通过插入细胞 胞，可能会增加在这些细胞中 Fas 本底表达。p53 阴性细 DNA ，引发拓扑异构酶 II 破坏 DNA 的三级结构[1]来发挥 胞中 Ras 的过表达使 Fas 表达下调，从而降低 Dox 介导 药效的。迄今为止，Dox 单独或与其他抗肿瘤药物联合用 的细胞凋亡。提示 p53 凋亡通路和其他凋亡通路之间存在 药，均被认为是治疗实体肿瘤（如：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、 通路交联。 [2] 。但是也对心脏、 胃癌、肝癌等）的一种强有力的化疗药物 1.2 线粒体凋亡通路 肾脏及神经等正常组织细胞有较严重的毒副作用，加之用药 线粒体中的细胞凋亡相关因子包括细胞色素 C 量大，且能到达病灶部位发挥抗肿瘤的比例很低，降低了生 （cytochrome C，Cyt C ）、某些 caspases 前体和凋亡诱导因 物利用度。此外，还有一些肿瘤细胞对药物失去敏感性等。 子等。Dox 诱导 HeLa 细胞凋亡时，p53 的基因产物 Bax [3-5] 这些缺陷使其临床发挥药效严重受限 。 和 Bak 表达增加，促使 Cyt C 释放，激活了 caspase-9 和 Dox 的原发性与继发性耐药产生的分子机制有多种， caspase-3 的表达，进而活化内在线粒体的凋亡途径。细胞 其中多药耐药基因-1 （multidrug resistance gene 1 ，MDR-1 ） 凋亡是由凋亡蛋白 Bax 和抗凋亡蛋白 Bcl-2 的比例决定： 编码的 P-糖蛋白（P-gp ）的过度表达是主要原因，但是在 Dox 处理 SMMC-7721 癌细胞 48 h 后，Bax 和 caspase-3 治疗中许多患者耐药的发生并不能单一以 MDR-1 的过表 蛋白水平的表达上升，Bcl-2 的表达下降[9] 。Bax/Bcl-2 比 达来解释，近期研究结果也提示了信号通路相关的作用 例的增加，将破坏线粒体膜的完整性，Cyt C 就可从线粒体 [8] 机制。 中释放出来，活化 caspase-3 ，进而诱导肿瘤细胞凋亡 。 为了更有效地发挥 Dox 药理和药效作用，现行的研究 1.3 JNK 凋亡通路 更深入探究了抗肿瘤细胞的分子机制，为 Dox 的合理使用 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-termainalkinase，JNK ） 提供充分的实验依据和理论支持。本文主要就其诱导肿瘤细