2016药理学精品电子教案：第三章 机体对药物的作用——药动学01.docVIP

第三章 机体对药物的作用——药动学 [目的要求]熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义[讲授重点]1. 药物的跨膜转运:被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。2. 吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3.基本参数及概念:生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。4.药物消除动力学:零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷剂量。 [讲授难点]1.熟知PK数据的意义和应用2.掌握如何应用这些参数优化治疗方案和个体化用药3.新药设计和制剂开发[教学内容]一、研究内容：1、药物体内过程 　机体对药物的处置（disposition）吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)2、 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：*转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比*顺浓度差，不耗能。*转运速度与浓度差成正比*转运速度与药物解离度 (pKa) 有关*离子障（ion trapping）：分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜　离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过pH和pKa决定药物分子解离多少酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa = 碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH =滤过（filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响易化扩散（facilitated diffusion ）在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运特点： *需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能主动转运(active transport) 特点：*逆浓度梯度，耗能*特异性（选择性）*饱和性*竞争性吸收 (Absorption)　　　方式　　口服(per os)　　　　　　　舌下(sublingual)　　　　　　　直肠(per rectum)　　　吸收部位　　口服　　小肠粘膜　　　　　　　　　舌下　　颊粘膜　　　　　　　　　直肠　　直肠粘膜　　　首关消除(first pass elimination)注射　　　静脉注射(intravenous injection,iv)　　　静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)　　　肌内注射(intramuscular injection,im)　　　皮下注射(subcutaneous injection,sc)呼吸道给药　　　肺泡吸收　　　5 um左右微粒　　　小支气管沉积　10 um左右微粒　　　鼻咽部　　　　喷雾剂(distribution)：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。 与血浆蛋白结合D + P DP　　　竞争置换结合型99%游离型1%　　　结合型98%游离型2%影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关*可饱和性（saturable）*DP不能通过细胞膜*非特异性和竞争性 (nonspecific competitive）器官血流量再分布特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效与一般毛细血管无显著差别不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性*脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能*转运方式和其它细胞相同：简单扩散*大多数药物均能进入胎儿 2