基因修饰小鼠应用于心脏研究的进展：从小鼠到人类，.docVIP

　　基因修饰小鼠应用于心脏研究的进展：从小鼠到人类， 【摘要】 基因修饰(敲除、变异和过度表达)小鼠自90年代初应用于心脏学研究。近十余年来，利用这一类模型的研究发现对心血管领域所取得的重要进展有着突出的贡献，已经成为该领域里具有举足轻重地位的研究手段。目前，基因修饰小鼠模型的数量日益增多并已形成系统，有关的心脏表现型数据库日趋丰富，多种从整体到分子水平的表现型的研究手段已十分成熟。在今后的心脏研究中，小鼠模型有望对阐明疾病的分子机制和探索新的治疗途径起到很大的推动作用。 【关键词】 基因修饰小鼠 脏学 基因敲除 基因过度表达 　　ABSTRACT: Since the 1990s, models of geically modified mice (gene knockout, mutation or transgene overexpression) have been increasingly used in heart research. The findings from this class of murine models have contributed significantly to a number of research breakthroughs achieved in the last 15 years. Currently, the number of geically modified mouse strains has been increasing steadily. These models that targeted a family or a functionally relevant group of proteins have formed systemic tools for research use. The database of mouse cardiac phenotype has been established. Meanethodology and strategic approach exploring mouse cardiac phentypes at molecular to in vivo levels have been mature. It is expected that the use of this class of geically targeted mouse models portant in future research. 　　KEY artin Evans和Oliver Smithies荣获了2007年度诺贝尔生理和医学奖，以表彰他们在奠定应用小鼠胚胎干细胞进行特定基因干预原理方面的贡献。 　　可以用于心脏学研究的基因修饰小鼠的品系估计已达数千种。随着数量的积累，这一类小鼠模型已形成系统。由此获得的科研发现对认识某一蛋白家族或相关分子在心脏中的作用非常重要。例如，肾上腺素能受体9种亚型的敲除、变异或过度表达的小鼠均有报道[1]。又如，众多的参与心肌肥大信号转导的信号分子基因的敲除、变异或过度表达的小鼠模型均已建立并广泛应用[2]。同样，针对位于细胞膜或内质网钙库钙通道、离子交换体、钙ATP酶等多种钙信号调控蛋白，目前已有20余种基因敲除、变异或过度表达小鼠模型[3]。 　　1 基因修饰小鼠的种类 　　应用胚胎干细胞单个基因干预技术和不同启动子的选择，目前可以制造单个基因敲除、变异基因表达、基因过度表达的小鼠品系[4]。在敲除某一基因的基础上敲入(knockin)另一基因的模型可以用来研究一种基因的功能能否被另一相关(如用人的基因替换小鼠基因)或变异基因所替代。基因敲入方法也可以导入某种报告基因(reporter)。两种以上基因的干预则可以通过小鼠品系间杂交而得到(表1，图1)。目前的趋势是制造可调控性和器官或细胞特异的基因干预小鼠模型，从而避免其他非特异性的影响或影响小鼠胚胎发育而无法得到成年动物[4]。 　　表1 基因修饰小鼠的种类（略） 　　Table 1 Types of geically modified mouse models 　　图1 不同小鼠品系间杂交(crossbreeding)可供研究基因(蛋白质)之间的相互作用以及心脏病的基因治疗。例如在探讨基因治疗心力衰竭方面，品系间杂交方法可以研究一种提高心肌收缩性的基因干预能否纠正某一种基因干预所引起的心肌病和心力衰竭（略） 　　Fig.1 Crossbreeding of strains of mice odified mice yopathy and heart failure (indicated by yelloarkedly enhanced myoc