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营销研究药物诱导的过敏性肝炎
肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 药物诱导的过敏性肝炎 本文目的: 为了进一步理解药物如何触发肝脏高敏反应和打破免疫耐受,了解此类肝细胞损伤的机制及 建立更好的特异性药物肝反应的评估策略。 近来发现: 药物蛋白加合物的形成和表达,或者与主要组织相容性复合反应物/T细胞受体复合物的直接 反应,对触发高敏反应是一个必须但非充分的刺激因素。肝脏对药物加合物具有相当大的耐 受潜能,但近来研究显示过敏性肝炎系肝脏对药物抗原的耐受打破而引起,其中机制也正在 被揭示。由药物本身导致的细胞损伤,伴随的炎症过程,或者共刺激物可能是启动高敏过程 的额外信号。 小结 药物诱导的肝损伤涉及到未知的本质和重要的临床意义。临床上表现为肝细胞损伤和胆汁淤 积,停药后大多有较好的临床预后。少数病例的肝细胞损害可能以自身免疫性肝炎形式持续 存在。确认免疫介导的肝损伤的诊断工具仍然很有限,主要依赖于淋巴细胞转化实验。 背景介绍 药物诱导的过敏性肝炎是由特定药物造成的高敏反应所引起的肝特异性炎症反应。虽然 比药物诱导的肝毒性少见,但它具有更重要的临床意义,它的结果有时是致命的,并且可造 成过敏性肝炎的处方药数量比例在增加。有明确实验证据表明许多药物高敏性反应在发病机 理上涉及到免疫系统。高敏反应的发生常常涉及到药物与蛋白的共价结合(通常是代谢和生 物活化的结果)形成具免疫原性复合物,通过抗原摄取、处理和呈递,促使特异性T细胞增 殖。由于肝细胞代谢药物的特性,易形成微量药物蛋白聚合物,但免疫系统通常表现为耐受。 当这种耐受被破坏,就会发生高敏反应。额外信号如并发的炎症反应,可能也最终参与打破 这种耐受。 药物诱导的过敏性肝炎通常属于IV型过敏反应,涉及CD4+、CD8+细胞毒性淋巴细胞以及 自然杀伤细胞。少见直接针对药物的抗体,但是当致敏过程演变为自身免疫反应,抗体则会 针对细胞成分。过敏性肝炎通常会出现发烧、皮疹和肝细胞浸润(药物疹伴有嗜酸細胞增多 和全身症状,称DRESS 综合症)。临床上会发生肝细胞损伤和胆汁淤积,停药后大多有较好 的临床预后。一些病例在停药后,肝细胞损害可能以自身免疫肝炎形式持续存在。确认给定 药物参与免疫介导的肝损伤的诊断工具仍然很有限,这在很大程度上缘于过敏性肝炎发病机 总胆红素偏高的原因 小三阳 脂肪肝症状 肝功能检查结果分析 南京肝病医院 转氨酶高的原因 理的认识不足。基于分子和细胞水平的机理研究将有助于确定危险因子,从而极大促进预测 和预防策略的制定。 一、药物和肝细胞损伤:两条作用途径 导致肝损伤的化合物称为肝毒素,有些药超过一定量将对任何个体造成中毒作用,这些 效应在实验动物中可被复制和预期(直接肝毒素)。这通常是药物分子导致细胞结构和分子 变异与功能障碍造成的结果。常常是药物在肝细胞中生物转化后(或在其过程中)产生毒性, 如由P450 酶和黄素单氧合酶催化,会产生毒性和活性中间体。其他肝毒素称为特异质性, 仅见于易感人群中。在一些病例当中,反应涉及一些不寻常的药物代谢,它能转化成更多有 害的活性代谢产物。一些有害的肝药物反应具有免疫机制性的临床标志,它包括首次接触药 物至发病的时间上的延迟性,以及免疫反应的实验室证据。肝脏可以是唯一累及的器官或是 全身过敏反应(DRESS)的一部分。此类特异质反应是肝脏组织特异性炎症疾病,显示对某 种特殊药物的过敏反应特征。药物诱导的过敏性肝炎具有许多IV型反应的特征,事实上,这 类病人常有轻微的发烧、嗜酸細胞增多和非典型淋巴细胞增多及肝浸润,还有致敏T细胞存 在。II型过敏反应在更小的范围内发生,此类病人血清中有针对药物的特异循环抗体,在抗 原的再激发下会迅速增加。针对药物修饰的肝脏蛋白的免疫反应,最终导致药物副反应。当 肝细胞酶在血清中增加(细胞溶解)、黄疸(胆汁淤积),或两者都存在时,构成药物临床 肝损伤的证据。特征性药物导致免疫介导的肝损伤包括磺胺类药物、替尼酸、双肼屈嗪和近 来提到过的一些药品。 二、肝脏中药物过敏反应发生的机制: 存在几种解释过敏发生的假设。假设推测药物半抗原或来自药物的活性部分能够与细胞 蛋白反应形成共价药物蛋白聚合物,它能发生在肝细胞生物转化反应过程中。反应形成的活 性中间体能与细胞大分子反应形成稳定的聚合物(半抗原化作用)。 药物共价结合的程
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