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铅的神经毒性及对学习记忆的影响摘要：铅是广泛存在于生产及生活环境中的有毒重金属元素，其健康危害中最强的就是神经毒性，可对神经系统的许多功能造成不可逆的损害，包括智力降低、听力及视力减退、周围神经功能损害，其中最主要的是影响个体的智力发育及学习记忆功能。研究表明，生长发育期的中枢神经系统对铅毒性极为敏感，极低浓度的铅暴露即可损害学习记忆功能，而且损害程度和血铅浓度呈正相关。本文就铅的神经毒性及其对学习记忆的影响的相关研究进行综述。关键词：铅；铅中毒；神经毒性；学习记忆铅是环境中广泛存在的重金属毒物，可经呼吸道、消化道、皮肤等途径进入人体内，主要蓄积于骨骼（95%）、血液（2%）及软组织中，可对神经、免疫、心血管、泌尿、生殖等系统的功能造成不同程度的损害[1-4]，中枢神经系统是其毒性作用的主要靶器官之一。神经毒性的表现主要体现在学习记忆能力下降[5]，认知发育缺陷，易怒、多动、注意力不集中等行为障碍，视神经视网膜病变，严重者甚至会出现昏迷、谵语、抽搐等临床表现。近年来对铅的神经毒性机制的研究取得了较大进展，研究主要集中在中枢神经系统神经细胞及突触发生的影响；对体内离子及神经递质的影响；对神经细胞及相关蛋白的影响。1 铅对海马神经元突触可塑性的影响中枢神经系统高度的可塑性是学习和记忆的神经基础，其中海马是学习记忆的关键部位。海马区长时程增强（Long-term Potentiation, LTP）和长时程抑制（Long-term Dpotentiation, LDP）是突触可塑性的表现形式，二者幅度的总和为突触可塑性范围，表示突触可塑性能力的大小[6]。铅可破坏LTP、LDP形成的许多环节和步骤，降低突触的可塑性，是铅影响学习记忆功能可能的细胞机制。海马内有三个主要的兴奋性突触连接，即雪氏侧支-CA1区（SC-CA1），苔状纤维-CA3区（MF-CA3），穿通纤维-齿状回（PP-DG）。由于这三个区域产生的机理不同[7]，铅对它们的影响也有所不同。CA1、DG区的LTP属N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acidreceptor, NMDAR)依赖性LTP，即它们的诱导依赖于NMDAR的激活，而NMDAR是铅神经毒性作用的靶位点之一[8]，铅可通过影响海马CA1、DG区钙储存和释放而抑制NMADR依赖性LTP[9]，使其幅度降低，持续时间缩短[10-11]；而CA3区的LTP属非NMDAR依赖性的，其产生依赖于谷氨酸释放增加。Ruan等[12]的研究表明，铅可使CA3区LTP的幅度增高，可能是铅降低了突触GABA的释放，从而降低了GABA介导的抑制作用来增加锥体细胞的兴奋性。而Kawamura等[13]的研究认为，发育期低浓度铅暴露不会损害CA3区LTP。海马区LTD也分为NMDAR依赖性LTD(如CA1、DG区LTD)和非NMDAR依赖性LTD(如CA3区LTD)。铅可阻碍CA1区和DG区LTD的诱导,使CA1区和DG区的LTD幅度降低[12]。研究表明，CA1区LTP在学习记忆中发挥更重要的作用[7]，铅暴露严重损害大鼠海马CA1区的LTP和LTD[14]，使二者的幅度都降低，从而使突触可塑性范围变窄。与发育成熟的海马相比，未成熟海马对铅的神经毒性更为敏感,突触可塑性更易受损。2 铅对体内离子及神经递质的影响铅具有模拟体内二价阳离子的能力，Pb能替代Ca2+、Fe2+、Mg2+，影响机体生物代谢进程，体内所需离子被铅取代[15]。研究表明，通过采用激光扫描共聚焦显微镜检测铅暴露后新生培养的小鼠海马神经元细胞内和细胞内质网钙离子(［Ca2+］i和［Ca2+］ER) 浓度，结果［Ca2+］i浓度增加，［Ca2+］ER浓度下降，并且两者成一定的线性关系[16]，Ca2+离子浓度释放的变化影响认知和学习记忆功能。钙调素是能与钙离子结合的蛋白质，并且能调节钙离子浓度和离子通道，包括钙激活的钾通道、海马N-甲基-D-天冬氨酸受体( NMDAR) 等。铅能够模仿钙离子激活钙调素，对细胞生理产生影响，造成细胞损伤[17]。此外，铅暴露使得体内铁离子超负荷，从而对神经造成损害，慢性铅暴露后采用3-( 4，5-二甲基噻唑-2) -2，5-二苯基四氮唑溴盐( MTT) 法检测体外铁浓度，其结果值明显升高；而且通过免疫组织化学法后发现铅导致动物体内铁含量增多[18]。可以看出，铅暴露对体内离子产生不同程度的影响，以致机体微量元素含量异常，一定程度上对神经造成不利影响。神经递质是突触传递中起到信使作用的特定化学物质，分为兴奋性和抑制性两种神经递质。乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺( DA) 、5-羟色胺( 5-HT) 等都是重要的神经递质。El-Ansary等[19]采用神经递质试剂盒检测慢性铅中毒自闭症患者血浆中的浓度及相