癌症治疗中药物相互作用论文.docVIP

　　癌症治疗中药物相互作用论文 【摘要】 细胞毒性抗癌药物具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量-毒性反应曲线。由于通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。药物间的相互作用可以分为药物学上的、药代动力学和药效学上的3个方面，一个化疗方案中可能存在上述多种形式的药物相互作用。文章对癌症治疗中的药物相互作用的进展作一综述。 【关键词】 肿瘤治疗 药物 相互作用 细胞毒性抗癌药物往往具有很强的毒性、复杂的药理学特征、狭窄的治疗范围以及陡峭的剂量?鄄毒性反应曲线，同一患者的不同时间药代动力学（pharmacokiics）和药效学（pharmacodynamics）存在明显不同，而且通常是几个药物联合应用，药物间的相互作用可能更明显。 药物之间相互作用可以发生在各种水平，若对其认识不足，将会导致治疗过量或治疗不足。药物间相互作用可以分为药物学上的（pharmaceutical）、药代动力学和药效学上的3个方面1。 1 药物本身相互作用 药物本身相互作用是指药物之间在物理或化学性质上存在的作用。例如.freelesna)加入到顺铂溶液后由于形成mesna?鄄铂共价化合物，导致顺铂失活2。当丝裂霉素使用5%葡萄糖（pH=4～5）溶液配置时，会导致丝裂霉素迅速降解为无活性的mitosen。而在低pH值的溶液中，紫杉醇、鬼臼乙叉甙（epipodophyllotoxins）（稀释后）、5?鄄Fu会形成沉淀。在临床中，ＩL?鄄2往往进行持续输注，输液装置由塑料注射器、聚乙烯导管和中心静脉置管系统（聚安酯导管）组成。虽然药物快速通过上述装置时，化学稳定性和生物活性不会改变，患者也不存在毒副作用。但当药物以非常慢的速度进行输注时，由于输液中的吸附导致药物活性基本上会完全丢失。现在推荐的ＩL?鄄2稀释方法是5%葡萄糖加0.1%白蛋白以进行预防。 另外，药物赋型剂或包装材料也对药代动力学和药效学存在影响。如将阿霉素装入聚乙烯脂质体，药物的心脏毒性明显减少，但也会明显影响药代动力学。脂质体包装的药物与游离的阿霉素相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加大约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制、心脏毒性变为聚乙烯脂质体阿霉素的手掌-脚底红肿性感觉障碍3。 然而顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂?鄄DNA结合物。聚乙烯脂质体结合的顺铂体内清除速度为14ml/h～30ml/h，明显低于顺铂，而且在白细胞和肿瘤细胞中铂?鄄DNA结合物的浓度比使用同剂量的普通顺铂的浓度低10～100 倍，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。 当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇（50/50，v/v）混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学特征。在实验中，小鼠分别静脉内给予10mg/kg聚氧乙烯蓖麻油?鄄乙醇混合物溶解的紫杉醇，或者Tg/m2 拓朴替康与elacridar （BCRP抑制剂）1g联合应用，口服的生物利用度从40%明显上升至97.1%，个体间的变异也从17%减少到11%9。 几个对P?鄄糖蛋白抑制剂逆转MDR的研究中，发现valspodar与阿霉素联合应用可明显提高阿霉素的AUC和其代谢产物（doxorubicinol）的浓度；但结果尚未在临床中得到证实。 2.2 分 布 使用脂质体的载体对药物进行包装可以明显减少药物的分布容积。对于阿霉素，包装后可以改变其毒副作用。 抗癌药物也可以与多种血液成分结合，如白蛋白、α1?鄄酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，由于血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp?鄄16，可能与其他蛋白结合药物如华法林（g/m2～200 mg/m2）和顺铂（50mg/m2～75mg/m2）逐渐增加剂量和序贯给药，紫杉醇在顺铂之后将出现明显的骨髓抑制，这是由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%。 大多数CYP同工酶可以由皮质醇和抗惊厥药物诱导。抗惊厥药物可以改变抗癌药物拓朴替康的药代动力学。地塞米松预处理的大鼠会减轻或消除抗癌药物trabectedin导致的肝脏组织学改变和生化表现，因为地塞米松在提前使用时，能诱导CYP同工酶。地塞米松在trabectedin使用24h前给药有效，但同时给药无保护作用12。地塞米松有多种药理学作用，但与其他药物相互作用的机制和临床意义仍需要进一步研究。 自身诱导是指某些药物可以诱导自身的代谢酶，如oxazaphosphorine和噻替派，因此被认为是单药的相