肿瘤形成机制与生物学特征.pptVIP

坏死具有促进炎症和肿瘤的潜能与凋亡相反， 凋亡中死亡的细胞变成一个几乎看不见的尸体并立即被周围细胞消耗光， 而坏死细胞会肿胀破裂， 并释放出它们的内容物进入其周围微环境。以往认为坏死更像是有机死亡，是一种系统广泛地耗尽和崩溃，这个概念的全貌已经发生了改变：细胞的坏死在某些情况下明确是在基因控制之下，而不是随机的无序的进程(Galluzzi and Kroemer, 2008; Zong and Thompson, 2006)。或者更重要的是，坏死细胞死亡后释放促炎症信号进入周围组织微环境，这与没有这种现象的凋亡和自吞噬相反。结果， 坏死细胞能招募免疫系统的炎症细 胞。 (Grivennikov et al., 2010; White etal.,2010; Galluzzi and Kroemer, 2008)，炎症细胞的作用是专门监督组织损伤的程度并移除相关的坏死残骸。然而在肿瘤背景下，多方面的证据显示免疫炎症细胞可能是活跃的肿瘤促进因素，因于这个原因，这些细胞具有促进血管生成、癌细胞增殖和侵袭功能（如下）。 * 和正常组织一样，肿瘤需要营养和氧形式的供给，以及排除代谢废物的能力。在血管生成过程中产生的肿瘤相关新生血管输送这些供给。在胚胎形成过程中，脉管的生长包括新生的上皮细胞装配成血管（血管发生）以及已有的血管萌芽出新的血管。接着正常脉管的形态大部分变成是静止的。成年人中，在部份生理进程如伤口修复和发性生殖周期，血管生成启动，但只是暂时的。相反地，在肿瘤进展过程中，“血管生成开关”几乎是总是激活的并持续开启的，导致正常静止的血管持续萌芽新的血管以支持不断扩大的肿瘤生长(Hanahan and Folkman,1996). * 引人注意的证据显示血管生成开关由平衡开关控制，这个开关既诱导又对抗血管生成(Baeriswyl and Christofori, 2009; Berg- ers and Benjamin, 2003).某些血管调节子是与血管上皮细胞表达的细胞表面受体结合起剌激或抑制作用的。最常见的血管生成诱导和抑制因子分别是血管内皮生长因子A（VEGFA）和凝血酶敏感蛋白1。 * VEGF-A基因编码新生血管中的配体，这些新生血管生长出现在胚胎和出生后的发育，以及内皮细胞的自身稳定生存，还有成年人的病理和生理状态。VEGF信号通过3种受体酪氨酸激酶（VEGFR1-3）受到不同水平的调节，反应了这个复杂的目的。这样，VEGF基因的表达可以因缺氧和癌基因信号而上调(Fer- rara, 2009; Mac Gabhann andPopel, 2008; Carmeliet, 2005)。另外VEGF配体能以潜伏状态隔离在细胞内基质中，易因胞内基质降解酶释放和活化(e.g., MMP-9; Kessenbrock et al., 2010)。另外，其他前血管原信号，如成纤维细胞生长因子（FGF）家族的成员，当它们的表达长期慢性上调时，就牵涉到促进肿瘤血管生成(Baeriswyl and Christofori, 2009)。TS P - 1 是一个血管生成开关的关键平衡因素， 也结合到内皮细胞表达的跨膜受体上， 并诱导能中和前血管生成剌激的抑制信号(Kazerounian et al., 2008)。 * 由慢性活化的血管生成和不平衡前血管生成信号混合物诱导产生的肿瘤内血管是典型的不正常： 肿瘤新生血管的标志是早熟的毛细胞血管萌芽， 卷曲而过度的血管分支， 扭曲而扩张的血管， 不稳定的血流， 微血栓， 泄漏和不正常水平的内皮细胞增殖和凋亡(Nagy et al., 2010; Baluk et al., 2005). * * 血管生成开关的级别 一旦血管生成活化，肿瘤显示出各种新生血管生成的模式。某些肿瘤包括胰导管腺部之类的高度侵袭性类型，有高度血管形成的伴有大片无血管的间质“荒漠”并可能实际上甚至是活化了抗血管生成(Olive et al., 2009)。其它很多肿瘤，包括人类肾和胰腺神经内分泌癌，是高度血管生成的结果血管化密度很高(Zee et al.,2010; Turner et al., 2003).总之，这此观察结果表明肿瘤发展过程中的血管开关的触发将跟随着各种强度的新生血管化的进程，后者由一个复杂的生物调节器所控制， 调节器包括了癌细胞和相关间质的微环境(Baeriswyl and Christofori, 2009; ergers andBenjamin,2003)。众所周知的，开关机制的形式是可变的，虽然最终结果是一个公共的诱导信号(e.g., VEGF)。在某些肿瘤中， 癌细胞中启动的优势癌基因，如Ras和Myc，以上调血管生成因子的表达，然而在其它肿瘤中，这些诱导信号是免疫炎症细胞间接诱导的，这在下文