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Continuous Manufacturing 连续制造技术或将开启制药业新时代/连续制造是否是颠覆未来制药 行业的新技术 “制药行业对于新技术的接纳进程十分缓慢，已经比其他行业晚了几十年。”美国 FDA 前局长 Margaret Hamburg 在参观 Vertex Pharmaceuticals(福泰制药)工厂时表示。据悉，连续制造技术，又称药业的先进制造技术，或将颠覆未来制药行业， 其正在成为药业未来技术竞争和产业的保护的新焦点，并有机会成为开启新时代的钥匙，全球各国学界、业界和监管机构正 在对这一新技术话题展开大规模的研究、试验、实践与思考。 “连续”早已不是新鲜事 早在 1900 年工业革命前后就已经出现了最早的连续制造雏形，被用在生铁的高炉冶炼当中。将矿石、燃料和助熔剂连 续填充进高炉，连续接触熔化的生铁和炉渣，去除硅和硅氧化的化学反应同时在炉里连续发生。随着现代技术的发展，制造 业已有多种形式实现了连续制造，目前常见的连续工艺包括：石油精炼、基础化工、合成纤维、化肥加工、制浆造纸、冶金 精炼、天然气加工、中水处理、浮法玻璃等等。涉及加工工艺和产业投资结构，制药行业与化工石油等有着巨大差别，但近 年来随着控制技术的推进，“邻居行业”食品工业也逐渐向连续制造的阶段迈进，制药业有其在产品特征和监管环境上的独特之 处，但相比之下，在加工和控制技术上，制药行业的进展仍稍逊于其他制造业。 制药行业对于连续制造的探索从未停止过，上世纪 90 年代初，为了规避工艺方法带来的各种问题，德国就已有连续制粒 和连续干燥的注册专利，并且尝试投入了生产。而当时在化工厂的连续合成技术，也使得不少原料药工厂开始了“半连续”加工 进程。2000 年前后，在线清洗和在线除菌的技术让药品生产向在线继续过渡。2010 年前后，在线控制和监测方法在设备上的 嵌入与整合技术发展快速，QbD 概念也让建模预测和实验设计等方法更好地域制药生产过程联结起来。时至今日，从 FDA 到 华尔街日报，从业界到学界，再提药品的“连续制造”，并非偶然。 从“Batch”到“Flow” 以片剂生产为例，传统生产方法的基本单元操作如图 1 所示，突出的特点为： 物料/产品在每一步单元操作后统一收集，转至下一单元操作(事实上目前已有部分设备能够实现某些单元操作的半连续制造， 如部分制粒和压片操作)最终的制剂是在所有操作完成后，在离线的实验室中进行检验的。 实际生产用时(每批)=几天到几周不等 传统片剂生产单元操作举例 需要同样操作的片剂连续制造，连续制造的概念如图 2 所示。同样混合、制粒、压片和包衣的操作，通过设备和控制系 统设计，使得每一单元操作之间物料/产品不间断通过。片剂的例子中，实时监测和控制将制粒操作后测得的粒度分布、最终 混合操作后测得的多组分含量均匀度、以及压片操作后测得的片重和硬度构成实时联动的反馈控制系统，并结合物料的物理 和化学性质，生成模拟出用于放行的溶解度模型，并对包衣后的制剂进行实时放行检验。突出的特点为： 1)物料/产品在每个单元操作之间持续流动 2)生产过程中的实时监测 3)整个工艺的微调基于在线检测结果和评估 4)实际生产用时=几分钟到几小时 以片剂为例的连续制造概念 目前研究和实践进展 虽然欧美国家对于连续制造的热情燃烧已久，但真正有实际进展的企业还是屈指可数。 1)Vertex： Vertex 是第一个申报连续制造制剂产品的公司，在波士顿地区耗资 3 千万美元，建起一座 4000 平方英尺(合 372 平方米)的连 续制造工厂，用以支持这份以连续制造的方法生产的治疗囊性纤维化药品申请。 2)Novartis- MIT ： Novartis 与顶尖工程师云集的 MIT 签订一项为期 10 年，价值 6500 万美元的投资，通过借助 MIT 实验室的博士生、博士后、 研究员、教授等的科研力量，结合 Novartis 的科学家在生产领域的经验，共同开展连续制造在工程、工艺和控制方面的开发 和研究。目前，MIT 的试点实验室已完成使命，Novartis 在瑞士建起“网球场大小”的连续制造车间，用于开发和生产从起始物 料到制剂的完全连续制造片剂(end-to-end)。 Novartis-MIT 连续制造中心实验设备(左)，诺华新建连续制造车间(右) 3)ICT CMAC： 英国连续制造控制技术中心(ICT CMAC, Intelligent Decis