肝脏毒理学北京肝病专科医院-培训课件.ppt

六、肝癌变 毒性机制： ①毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损害 ②与生物大分子共价结合 ③活化肝细胞癌基因 ④抑制肝细胞抑癌基因 Company Logo 第三节 肝损害所致的生物功能障碍 一、物质代谢障碍 （一）营养物质代谢功能障碍 1.肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发生障碍，机体血糖降低，机体供能不足。 2.脂肪代谢障碍 3. 清蛋白合成障碍 4.氨基酸代谢障碍 （二）化学毒物解毒功能障碍 Company Logo 二、凝血功能障碍 1. 凝血因子合成减少 2. 清除纤溶酶能力降低，纤溶亢进 3. 抗纤溶酶活性减少 Company Logo 三、免疫功能障碍 （一）病原微生物感染 库普弗细胞吞噬能力下降 （二）肠源性内毒素侵害 肠源性内毒素血症 Company Logo 第四节 化学性肝损伤的检测与评价 体内试验（整体动物试验） 体外试验 Company Logo 一、体内试验评价 第一组 第二组 第三组 第四组 活性升高反映 胆汁淤积型肝 损伤： 碱性磷酸酶 5’-核苷酸酶 γ-谷氨酰转肽酶 活性升高反映 细胞毒性肝损 伤: 谷草转氨酶 乳酸脱氢酶 苹果酸脱氢酶 谷丙转氨酶 谷氨酸脱氢酶 对肝损伤不敏 感，对肝外细 胞损伤敏感： 肌酐磷酸激酶 活性降低反映 肝细胞损伤： 胆碱酯酶 （一）血清酶学检测 Company Logo （二）肝脏排泄功能检测 1. 血清磺溴酚钠（BSP）排泄试验 2. 靛青绿（ICG）试验 Company Logo （三）肝脏化学组成成分改变的检测 1.甘油三酯：肝脏脂肪变性的常规指标 2.葡萄糖 6磷酸酶（G-6-P）：与内质网完整性有关 3.肝胶原（羟脯氨酸）：肝脏纤维化的指标 4.脂质过氧化物（丙二醛）：肝脏被氧化损伤的程度 5. DNA加成物： Company Logo （四）肝脏组织病理学检查 1.一般检查 2.光镜检查： 3.电镜检查：超微结构 Company Logo 二、肝损伤的体外试验评价 1.离体灌流肝试验 2.肝匀浆试验 3. 肝薄片孵育试验 4.源代肝细胞培养试验 5.肝细胞（株）试验 Company Logo 肾 脏 毒 理学 背景资料 世界肾脏日：每年3月份的第二个星期四 据ISN和IFKF的估计，慢性肾脏病患者占世界人口的十分一，即超过5亿人。 据统计，全球因慢性肾功能衰竭进行透析人数不断增加：1990年为42.6万，2000年为106.5万，预计2010年将达到200余万人 2006年～2007年在广州市区以及斗门县进行了慢性肾病流行病学调查及早期干预研究，初步结果显示：在抽取的6311名18岁以上普通人群中，肾病发病率高达10.9%，而对于肾病的知晓率则只有9.4%。 Company Logo 第一节 概述 一、肾脏是毒物的重要靶器官 二、引起肾毒性的化学物 1. 金属和类金属：镉、镍、锂 2. 有机溶剂：氯仿、甲苯、汽油、润滑油 3. 农药：五氯苯酚、百草枯 4. 生物毒素：黄曲霉毒素、内毒素、蛇毒 5. 药物：庆大霉素、丝裂霉素、头孢 6. 其他毒物：苯酚、乙醛、亚硝胺 Company Logo 三、肾脏对毒物的易感性（略讲） Company Logo 第二节 肾脏结构与功能的生物学基础 一、肾小球的滤过功能 二、肾脏吸收和分泌 Company Logo 三、逆流放大系统和尿液浓缩机制 四、肾脏中外源化学物的生物转化 Company Logo 第三节 中毒性肾损伤的部位与类型 毒物对肾脏毒作用的选择性 抗生素：肾近曲小管 免疫复合物：肾小球 氟：亨利氏襻和集合管 解热镇痛药：髓质和肾乳头 Company Logo 一、肾小球损伤 毒性机制 1.毒物改变肾小球的带电状态，影响内皮细胞滤膜的大小和数目，导致肾小球率过滤减少。 2.毒物直接损伤肾小球上皮细胞和毛细血管膜。 3.毒物可作为半Ag+小球蛋白 全Ag 刺激抗Ab 产生形成免疫复合物沉积在肾小球 Company Logo 二、肾近曲小管损伤 损伤原因： 上皮细胞不够紧密，易于渗入 物质易在此处转运和蓄积 酶分布的特殊性（P450、胱氨酸结合β-溶酶） 三、亨利氏襻、远曲小管及集合管损伤 Company Logo 四、肾脏疾病的分类 （一）免疫介导肾小球疾病 1. 抗-GBM-介导的疾病：肾小球基底膜有IgG沉着 2. 膜状肾小球肾炎疾病：