第十章 药物反应的遗传基础课件1.pptVIP

目前，药物基因组学在药物设计、制造和应用方面正酝酿着一场根本性的革命。将目前依据患病人群共性的药物治疗转向今后根据不同人群及不同个体遗传特征来设计和制造药物，从而最终达到个体化治疗的水平，为人类认识自我，保持健康，延长寿命作出贡献。 * Pharmacogenetics is about investigating the genetic basis of why some patients respond differently to drugs than do other patients. 第十章 药物反应的遗传基础 药物遗传学（pharmacogenetics） 研究药物代谢及其反应过程中遗传变异与遗传因素的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。 Pharmacogenetics and Pharmacogenomics P h a r m a c o g e n e t i c s P h a r m a c o g e n o m i c s Pharmacogenetics: the study of the genetic basis for variation in drug response Pharmacogenomics: the use of genomic information and technology in drug discovery and development 药物代谢与遗传相关的证据 1.1913年Hanzlik报道对水杨酸的不良反应的个体差异：300例中，2/3在总量达65～130克时发生不良反应；少数敏感者在3.25克时出现不良反应；个别耐受者则要在130克时才出现不良反应。个体间剂量相差几乎达到几十倍。 2.异烟肼的代谢失活：欧美人群中约50％为慢失活，而东方人群则低于20％。 3.1959年，德国遗传学家Vogel提出“药物遗传学”一词。 药 物 代 谢 机体摄入药物后，经过吸收、分布、药物与靶细胞作用、生物转化或分解及排出等一系列过程。每一步都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。 现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都是由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。 遗传因素影响药物代谢过程的几个途径： 1.药物的摄入与吸收 药物摄入主要有口服和注射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。 例：恶性贫血患者与Vit B12的吸收 2.药物的分布 许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。 例：遗传性甲状腺球蛋白缺乏症 3.药物与靶细胞相互作用：药物主要通过与靶细胞上受体结合而相互作用，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的反应。 例：睾丸女性化综合症、高胰岛素拮抗性糖尿病 4.药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经生物转化和分解而失去活性。这些过程一般都是酶促反应，因此酶活性对药物作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。 例：异烟肼的乙酰化作用 药物代谢的遗传变异 1.无过氧化氢酶血症（AR） 临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色 半数患者患齿槽溃疡、 齿龈萎缩和牙齿脱落 基因定位：11p13 2.琥珀酰胆碱敏感（常隐） 常用肌松药（scoline）一般使呼吸停止1～3分钟 灭活靠假胆碱酯酶，可卡因也是它的底物 临床表现：使用正常剂量琥珀酶胆碱后导致 呼吸暂停达1h以上 基因定位：3q26 3.恶性高热（AD不完全显性） 麻醉并发症，吸入全麻药或使用肌松药 后出现体温明显升高、肌强直、心动过 速、呼吸困难、代谢性酸中毒、高钾血症 等症状。 一些患者CPK活性增高，具有遗传异质性 4.异烟肼慢灭活（常隐） 临床表现： ?快灭活者（RR）：半衰期45～110分钟，乙酰化异烟肼在肝脏中可分解为异烟酸和乙酰肼，后者可造成肝损害 药物性肝炎86%由此型引起。 ?慢灭活者（rr）：半衰期2～4.5小时 1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时合用VitB6消除 ； 2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。 5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症 G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。其基因的主要突变形式是点突变，