早期生长发育与衰老.PDF

早期生长发育与衰老 J.-H. Chen, E.C. Cottrell 和 Susan Ozanne 流行病学研究已经揭示了早期生长发育不良与日后心血管疾病、2 型糖尿病、胰岛素抵 抗和其它代谢综合征之间的关系。但是其具体的机制仍不清楚。然而，已有强有力的研究证 据表明营养作为早期环境因素起到了重要的作用。对处于饥饿期的子宫内个体进行的研究揭 示了母体营养和葡萄糖抵抗之间的关系。同卵双胞胎 2 型糖尿病罹患率并不一致 ，这提供 了进一步的证据，这些研究发现罹患糖尿病的双胞胎比未患糖尿病的双胞胎有着较低的出生 体重。现已证明婴儿早期的营养也对健康有长期的影响。过量的营养和新生儿期的加速生长 是相当有害的。相反，哺乳期的缓慢生长似乎有助于预防日后的代谢性疾病。很多动物模型 包括母体蛋白质受限、母体能量受限和母体铁摄入受限，已能够清楚地阐明早期环境与日后 疾病易感性之间存在相关性的机制。母体蛋白质受限是研究最为彻底的模型之一，在啮齿类 动物中，孕期和/或哺乳期喂食低蛋白（8% ）膳食。通过对母体膳食的控制将导致子代出现 低出生体重和代谢性综合征如2 型糖尿病。葡萄糖不耐与β细胞功能障碍和胰岛素抵抗有关。 胰岛素抵抗与肌肉和脂肪细胞中胰岛素讯号级联反应中关键成分的表达改变同时存在 ，我们 已经在低出生体重的年轻男性的组织切片中发现了类似的变化。近期的有关蛋白质受限模型 的研究发现，胎儿期的营养和生长发育以及出生后的早期生活，能够影响其寿命长短。低蛋 白喂养母兽 ，其子代表现为低出生体重，但当经对照组母兽喂养后 ，可获得快速生长。断奶 时使用标准饲料饲养时，这些“复原”的子代获得过多的增重，更容易发生膳食引起的肥胖 症，并缩短寿命。这种寿命的缩短与细胞老化的加速有关，包括端粒缩短的加速 ，氧化损伤 的增加和出现细胞衰老标志物的表达。相反，对照组的子代经低蛋白质膳食饲养的母兽进行 喂养，并在断奶后转用标准饲料进行饲养，结果能抵御发生由膳食引起的肥胖并增加寿命。 寿命的增加与端粒缩短的降低、抗氧化酶的增加和 SIRI1 的表达有关，SIRI1 是一种 NAD 依赖的组氨酸去乙酰化酶 ，在调控能量限制以延长寿命中发挥着作用。