靶向制剂现代研究进展高鹏.docVIP

PAGE  PAGE 10 靶向制剂现代研究进展 高 鹏 第一部分 概述 靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发的热点。最初的靶向制剂指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，靶向制剂的研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。 一、靶向制剂的定义 靶向制剂的概念是Ehrlichp在1906年提出的，靶向制剂(targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。 靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。 二、靶向制剂的特点 靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点： 1.定位浓集 靶向制剂在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并停留相当长的时间，以更好的发挥药效。 2.控制释药 许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。 控制释药系统是以时辰药物治疗学为指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料,调节制剂的释药行为，是一种按照生理和治疗需要而定时、定量释药的新型给药体系。控制试剂可按需要在预定时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、服用次数和药物的不良反应。 3.低毒副作用。靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此把对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。 4.提高药物制剂的生物利用度。生物利用度（bioavailability）是指药物被机体吸收进入循环的程度和速率，用F表示，F=（A/D）×100%，A为进入体循环的量，D为口服剂量。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。 三、靶向制剂的分类 1.按靶向到达的部位分类 可分为三类： （1）一级靶向制剂：指到达特定的靶组织或靶器官的靶向制剂。 （2）二级靶向制剂：指到达特定的靶细胞的靶向制剂。 （3）三级靶向制剂：指到达细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。 2.按作用方式分类 可分为三类，即被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。 （1）被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂往往利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成微粒给药系统来应用。 （2）主动靶向制剂：用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地输送到靶区。 （3）物理化学靶向制剂：是用物理学和化学的方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 3.按载体分类 可分为生物粘附微球靶向制剂、纳米粒靶向制剂和脂质体靶向制剂三类。 （1）生物粘附微球靶向制剂：生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物的微球。由于这类微球在到达粘膜表面时，其中的粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用，并在粘膜表面滞留较长的时间，从而真正达到持续释放药物的目的，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄药物的生物利用度。 （2）纳米粒靶向制剂：是指粒径在10-1000nm的胶体给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统，具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点； （3）脂质体靶向制剂：脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25-1000nm不等。脂质体可用于转基因药物的制备，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。 四、靶向作用的机制 靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质