35章 青霉素类.ppt

第三十五章 β-内酰胺类抗生素;[基本要求] 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用与不良反应。掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途、不良反应。 了解半合成青霉素类药物的抗菌作用与临床应用特点。了解其他β-内酰胺类药物作用特点。; 青霉素历史;;;引起尿道炎的大肠杆菌 ;第一节 青霉素类;;一、天然青霉素 青霉素G(penicillin G) 从青霉菌培养液中提得。青霉素钾或钠盐得干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而保留抗菌活性。 [药动学] 青霉素不耐酸,遇酸分解,故口服易破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液,并能广泛分布在于全身各处；以肾、肺、脾中含量最高。;由于青霉素脂溶性低，不易进入血脑屏障，只有当炎症发生时，脑膜通透性增加才进入脑脊液中发挥抗菌作用。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h，丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌,所以与丙磺舒合用可提高血药浓度、延长维持时间。 ;抗菌作用机制—— 抑制细菌细胞壁的合成;青霉素 + PBPs 阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉联结 细菌细胞 壁的缺损 外界水分渗入菌体 细胞膨胀、变形 细胞破裂溶解而死亡。 自溶酶的作用下 ;[抗菌作用机制] 1.结合PBPs—转肽酶失活—胞壁缺损 青霉素分子中的β-内酰胺环的酰胺键能选择性与转肽酶结合，将此酶乙酰化失活，抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了胞质膜外粘肽交叉联接。致细胞壁缺损，而失去保护屏障，由于菌体内渗透压高，在等渗环境水分不断渗入，致细胞肿胀、变形。 2. 活化胞壁自溶酶—菌体细胞裂解 同时使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，导致菌体细胞裂解。 ;细胞壁合成三阶段： 1. 胞壁内粘肽前体形成 2. 胞浆膜上现性多糖链联接 3. 胞膜外转肽，交叉联接 G+细菌，50-100分子厚 G-细菌，1-2个分子厚 青霉素对处于繁殖期正大量合成的细胞壁的细菌作用强，对已合成细胞壁处于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。 哺乳动物和真菌，无细胞壁，故对人类毒性小，对真菌感染无效。;;[耐药性] 1.天然耐药：PBPs结构差异 2.获得???药：不同菌株间PBP基因对等重组产生可降低抗生素的高分子量PBPs而获得耐药。 3.屏障作用：G－菌胞壁外膜的脂质双分子层。不同菌外膜上孔蛋白的数量及大小不同，也影响β－内酰胺类的敏感性。 4. 产生β-内酰胺酶：水解失活β-内酰胺。 对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。 ;[抗菌谱及临床应用] 主要作用于G+细菌、G-球菌及螺旋体，革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。 革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。 青霉素是治疗白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病的首选药。 不宜用于流脑的预防 青霉素G SD 利福平 已知流行株对磺胺类敏感时可用SD或SMZ,耐SD株宜用利福平。;临床应用 1.G+球菌感染： （1）链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、败血症 心内膜炎（草绿色链球菌）、猩红热等常作首选药。 （2）肺炎球菌感染：大叶性肺炎、中耳炎、急慢性气管炎、脓胸等呼吸系统感染。葡萄球菌感染：疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。 （3）敏感葡萄球菌感染：疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等（多已耐药）。;2. G+杆菌感染：破伤风、白喉、气性坏疽等（灭菌减少外毒素的产生），但不能对抗外毒素，须合用抗毒素。 3. G-球菌感染：脑膜炎（罕见耐药）、淋病（多已耐药）。 4.螺旋体病：梅毒、钩端螺旋体病、回归热。 5.放线菌感染 ;[不良反应] 毒性极低 1. 局部刺激疼痛:钾盐重，钠盐轻 2 .过敏反应：发生率低，但危害大。有过敏性休克、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。 过敏性休克一旦发生，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg。 3、赫氏反应 青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的6-8小时，于12-24小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命。 4、肌注局部可发生周围神经炎；鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。;症 状 ;原 因;致敏原 (初次);抢 救; ——肾上腺素受体激动剂;预