医药丛书-第八章+遗传代谢性疾病.PDFVIP

第八章 遗传代谢性疾病 自20世纪50年代以来，随着DNA双螺旋结构的发现和人体细胞染色体数目的确定，尤其是重组DNA技术的问 世和人类基因组计划的启动，医学遗传学取得了突飞猛进的发展。对遗传性疾病的认识已由传统的细胞学进入 现代分子遗传学水平。遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病 (geneticdisease)。科学和社会的进步，医疗卫生水平的提高，使急性感染性疾病得到了有效的控制，人类的 疾病谱发生了很大的改变，遗传性疾病所占的比重越来越大，虽然每种遗传病的发病率较低，但由于其种类繁 多，总的患病率并不低，据有关资料统计约有20％一25％的人患遗传病或与遗传相关的疾病，且遗传病和先天 畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。 第一节 概 述 遗传物质包括细胞中的染色体(chromosome)及其基因(gene)或DNA，染色体是细胞遗传物质(基因)的载体。人 类细胞染色体数为23对(46条)，其中22对男性和女性都一样的常染色体(autosome)，一对是决定性别的，为性 染色体(sexchromosome)。正常男性的染色体核型为46，XY；正常女性的染色体核型为46，XX。而正常人每一个 配子(卵子和精子)含有22条常染色体和一条性染色体X或Y，即22+X或22+Y的一个染色体组(chronsome set)，称 为单倍体(haploid，n)。 人体细胞的遗传物质信息几乎全部编码在组成染色体的DNA分子长链上，DNA分子是由两条多核苷酸链依靠核 苷酸碱基之间的氢键相连接而成的双螺旋结构。其中一条核苷酸链的腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)必定分别与另一条 上的胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)连接，互补成对的A和T、G和C即称为互补碱基对。在DNA长链上，每三个相邻的核 苷酸碱基组成的特定顺序(密码子)即代表一种氨基酸，即DNA分子贮存的遗传信息。单倍体染色体所具有的遗传 信息即全部DNA分子称为基因组(genome)，人的基因组DNA大约有30亿个碱基对(bp)，组成约10万个左右结构基 因。每个基因在染色体上都有特定的座位(locus)。人类基因研究计划(HGP)是在整个基因组层次上，总体研究 人类所有基因的结构功能，建立人类基因组的遗传图、物理图、DNA序列测定、基因确定和分???等。 基因是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列(DNA或RNA)，有三个基本特性：—是基因可自体复制，即 DNA的复制，使遗传的连续性得到保持；二是基因决定性状，即基因通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序 ，从而决定某种酶或蛋白质的性质，而表达某一性状；三是基因突变(genemutation)即DNA分子中的碱基序列发 生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不同，临床上就有可能出 现遗传性疾病。根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为三大类，即基因病（gene disorders）、染色体病(chromosome disorders)和体细胞遗传病(somatic genetic disorders)。 1.基因病 遗传物质的改变仅涉及基因水平，称为基因病，分为几种情况： (1)单基因病：指一对主基因突变导致的疾病，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基因位于常染色体上，杂合 状态下发病的称为常染色体显性(AD)遗传病；杂合状态下不发病，纯合状态下才发病的称常染色体隐性(AR)遗 传病。如果致病基因位于X染色体上，依传递方式不同，可分为X—连锁显性或隐性遗传病。 (2)线粒体病：线粒体中所含的DNA，含多个环状双链结构的DNA分子(mtDNA)编码多种tRNA，rRNA及与细胞 氧化磷酸化有关的酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组，这些基因突变所导致的疾病 ，称线粒体基因病。由于精子不含mtDNA，其表达是经母系遗传的。现发现100余种疾病与线粒体基因突变或结 构异常有关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等。 (3)分子病：是调控生物大分子(如蛋白质分子)合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所致的疾病 ，可涉及血红蛋白(如血红蛋白病、地中海病)、血浆蛋白(血友病、肝豆状核变性等)、细胞受体蛋白(遗传性高 脂蛋白血症等)，膜转运蛋白(先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良综合征、胱氨酸尿症等)和酶蛋白(半乳糖血症、 苯丙酮尿症等)。 (4)多基因遗传病：由多对基因与环境因素共同作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传性状的作用较小，称 为微效基因(minorgene)，几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应，如高血压、糖尿病等。 2．染色体病 是由于人类染色体数目异常或结构畸变(s