药物化学3解热镇痛和非甾体抗炎药）20120311）课件.pptVIP

第 3 章 解热镇痛和非甾体抗炎药 ● 含义： 是用于非细菌性炎症的药物，大多数具有解热镇痛抗炎作用，又称为解热镇痛抗炎药。 ● 用途： 临床常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛的治疗；能使发热病人的体温恢复正常；能治疗结缔组织疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。 ● 几类药物作用机理及用途比较： 镇痛药：作用于中枢神经系统，主要与阿片受体结 合，多用于剧痛（内脏平滑肌绞痛、严重外伤、骨折引起的疼痛等）。如吗啡、美沙酮等。 解热镇痛和非甾体抗炎药：作用于外周及中枢神经系统，主要是抑制环氧化酶，阻断前列腺素等的合成。多用于钝痛（头痛、牙痛、关节痛等）。如阿司匹林、对乙酰氨基酚等。 甾体抗炎药：主要是抑制磷脂酶，阻断花生四烯酸的合成。如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。 ● 炎症产生的因素及机理： 炎症是机体对感染的一种防御机制，组织损伤会产生炎症，释放出缓激肽、5-羟色胺、前列腺素、组胺、白三烯等致热、致痛、致炎物质。 1、主要因素：即引起组织损伤的因素 （1）物理性因素：高温、低温、紫外线及放射线等。 （2）化学性因素：外源性和内源性两种。 （3）机械性因素：撞击、挤压、切割等。 （4）生物性因素：细菌、病毒等微生物及寄生虫等。 （5）异常的免疫反应：如过敏性鼻炎等。 2、产生机理： 组织损伤时，体内的花生四烯酸大量释放，并代谢生成前列腺素等致热、致痛、致炎物质。 ● 解热镇痛和非甾体抗炎药的作用机理： 通过抑制环氧化酶和脂氧化酶，阻断前列腺素等的生物合成，发挥解热、镇痛、抗炎作用。 ● 副作用：长期或大量使用会导致胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等。 ? 产生的原因：药物缺乏选择性，既抑制了炎症部位的前列腺素的合成，也抑制了胃肠粘膜处的前列腺素的合成。 ? 产生的机理：抑制了COX-1的活性 ● 研究方向： COX-2选择性抑制剂 3.1 水杨酸类 解热、镇痛、抗炎作用均较强。 1、公元前约1500年，人们发现柳树皮和叶子具有解热、镇痛和抗风湿作用。 2、1838年从柳树皮中提取出水杨酸；1860年由德国化学家Kolbe化学合成；1875年证实水杨酸钠具解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但因其味觉不好及对胃的刺激性较大，临床应用受到限制。 3、1898年德国Bayer公司的Hoffmann合成出乙酰水杨酸；1899年应用于临床，取名阿司匹林。 4、对阿司匹林结构修饰，得到一系列疗效好的药物。 （1）羧酸盐：乙酰水杨酸铝、赖氨匹林、水杨酸胆碱等。 （2）酰胺：乙水杨胺等。 （3）羧酸酯：双水杨酯、贝诺酯等。 典型药物：阿司匹林（Aspirin） 1、化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸 2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末，在乙醇中易溶，水中微溶，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，同时水解。（P49） 3、合成方法： 副反应： 4、产品中的主要杂质： （1）游离水杨酸：未反应完全和贮存不当水解产生，对胃肠道刺激性大，且易氧化变色。故成品中其含量应控制在0.1%以下。可采用与三价铁盐产生紫堇色来检查。 （2）乙酰水杨酸酐：温度过高，两分子乙酰水杨酸脱水缩合而成，会引起较强的过敏反应，故成品中其含量应控制在0.003%以下。 （3）乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯：水杨酸中可能混有的苯酚，与乙酸酐和乙酰水杨酸反应生成。它们不溶于碳酸钠溶液，故药典中规定应检查成品在碳酸钠溶液中的不溶性杂质。 5、药理作用及临床应用：（P49） 具有较强的解热镇痛和抗炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。此外还有抗血小板聚集及血栓形成作用，可预防和治疗心肌梗死及动脉血栓。 3.2 酰化苯胺类 通常只有解热镇痛作用，无抗炎作用。 1、苯胺有一定解热作用，但毒性较大。 2、1886年发现乙酰苯胺有较强的解热镇痛作用，但在体内易水解成苯胺，毒性仍较大。 3、体内代谢研究发现，对氨基酚有解热镇痛作用，但毒性仍较大。 4、1887年合成非那西丁，解热镇痛作用增强而毒性降低，但长期使用有毒性且可能致癌，已陆续弃用。 5、非那西丁的体内代谢物对乙酰氨基酚，解热镇痛 作用良好，毒性小，于1893年应用于临床，1949年起广泛使用，为目前临床常用药。 6、对对乙酰氨基酚结构修饰，得到一些疗效好的药物。 （1）贝诺酯：又名扑炎痛，为阿司匹林与对乙酰氨基酚采用拼合原理形成的酯。 （2）盐酸丙