miR-27的医学研究进展.docVIP

miR-27的医学研究进展 　　miRNA 在细胞内具有重要的调控功能。研究表明，miRNA 参与多种调节途径，包括脂肪代谢、肿瘤发生、造血过程以及细胞的发育、增殖和凋亡等。近年发现，miR-27 家族及其基因簇与人体内多种疾病都有着密切的联系，因此，miR-27 越来越受到人们的关注。本文就miR-27 家族及其基因簇其他成员在肿瘤方面，以及代谢、造血过程等方面的研究进展作一综述。 　　1　miRNA 　　miRNA 作为一种非编码RNA，被不同的基因组位点所编码，包括基因间隔区、编码蛋白质基因的内含子以及非编码RNA基因的内含子或外显子。miRNA 合成主要经历3 个阶段：开始时，在RNA聚合酶II 的作用下转录成miRNA 初级转录物(primary miRNA, pri-miRNA)，紧接着被细胞核中的Drosha/DGCR8 复合体剪切为约85 nt 的发卡状前体RNA (precursor miRNA, pre-miRNA)，随后通过RanGTPexportin-5 被转运至细胞质中经Dicer 等一系列酶加工成22 nt 的成熟miRNA 复合体。成熟的miRNA与RNA 诱导的沉默复合体(RNA-induced silencingcomplex, RISC) 相结合，作用于靶RNA 的3#39; 非翻译区(untranslated regions, UTR)，导致靶mRNA 的翻译受到抑制或引起靶mRNA 的降解。miRNA 的首次发现是在1993 年，Lee 等利用遗传分析的方法在线虫中发现了一个22 nt 的小分子非编码RNA--lin-4。 　　到目前为止，在不同的物种中已经发现了大量的miRNA，单就在人类中就已经达到了1 000 多种。它们在不同细胞中参与多项生物进程，包括发育、神经形成、细胞凋亡、新陈代谢中脂肪的形成以及造血作用，还可能与人类恶性肿瘤和传染性疾病相关联。Chang 和Mendell研究表明，这些miRNA 还调控了许多功能基因，涉及转录因子、受体及各种信号通路等。miRNA 基因不是随机排序的，一般成簇存在，而且簇生排列的基因常常协同表达。本文所述的miR-27 即为成簇存在，包括miR-23a~27a~24-2 基因簇和miR-23b~27b~24-1 基因簇。目前已知，miR-23a~27a~24-2 基因簇的初级转录物长度大约2.2 kb。虽然属于同一家族，但miR-27a/b 位置并不相邻，miR-27a 位于人体19 号染色体负链13836517 区域，miR-27b 位于13 号染色体正链63300784 区域。miR-23a 和miR-27a 与它们的同族基因miR-23b 和miR-27b 相比，仅有一个核苷酸的差别，而miR-24-1 和miR-24-2 的成熟序列是相同的。因此，可以推测它们可能具有重叠的靶mRNA。目前发现，miR-27 家族和miRNA 簇在代谢、肿瘤及心血管疾病等方面有显著的调控作用，对其功能的研究将为疾病的治疗提供新的策略。 　　2　miR-27与肿瘤 　　肿瘤(tumor) 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。研究表明，miR-27 在肿瘤的发生中起着非常重要的作用。 　　2.1　肿瘤的发生发展 　　许多研究表明，miRNA 在肿瘤细胞中表达异常。虽然许多的miRNA 表达是被抑制的，但有也一部分的miRNA 的表达是升高的，这些异常表达的miRNA 会影响原癌基因或抑癌基因，使其靶基因产生异常，使细胞免于凋亡，促进其无限增殖，从而导致肿瘤的发生。越来越多的实验发现，miR-27 在多种肿瘤细胞中表达量显著上调，证实其具有致癌作用。在乳腺癌细胞中，miR-27 的表达会抑制锌指蛋白(zine finger and BTB domain containing 10, ZBTB10)的表达，导致作为特化蛋白(specificity protein, SP)抑制物的锌指蛋白将不能正常调控SP 蛋白，使得Sp1、Sp3 和Sp4 的mRNA 和蛋白在乳腺癌中异常表达。因此，异常表达的miR-27 将导致乳腺细胞的细胞周期发生异常，从而引起癌症的发生。同样，在结肠癌和胰腺肿瘤中，miR-27 通过抑制ZBTB10 间接抑制cdc2 的磷酸化，从而促进细胞周期由G2 向M 期的转化，导致癌症的发生。在非小细胞肺癌中，过量表达miR-27 同时抑制了其生长和侵袭，而其靶蛋白正是Sp1。因此，miR-27b 在肿瘤的生成中发挥着重要的抑制作用。 　　在乳腺癌细