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MELK 与胃肠道肿瘤关系的研究进度 　母体胚胎亮氨酸拉链激酶(maternal embryonicleucine zipper kinase，MELK)是细胞周期依赖性蛋白激酶， 属于蔗糖非发酵-1/AMP 活化蛋白激酶(Snf1/AMPK)家族，其表达广泛，在细胞内信号转导、细胞周期、细胞增殖、凋亡、转录后修饰、胚胎发育等多种细胞生物活动中发挥重要调控作用。近年来研究发现，MELK 过表达可促进胃肠道肿瘤的发生发展， 而沉默MELK 可抑制肿瘤的生长， 提示MELK可能是肿瘤的一个潜在治疗靶点。 　　leucine zipper kinase，MELK)是细胞周期依赖性蛋白激酶， 属于蔗糖非发酵-1/AMP 活化蛋白激酶(Snf1/AMPK)家族，其表达广泛，在细胞内信号转导、细胞周期、细胞增殖、凋亡、转录后修饰、胚胎发育等多种细胞生物活动中发挥重要调控作用。近年来研究发现，MELK 过表达可促进胃肠道肿瘤的发生发展， 而沉默MELK 可抑制肿瘤的生长， 提示MELK可能是肿瘤的一个潜在治疗靶点。 　　1 MELK 的结构和功能MELK 是一种细胞周期依赖性蛋白激酶， 结构保守，在鼠类称为丝/苏氨酸蛋白激酶(MPK38)，蟾类中称为Eg3 蛋白(pEg3)。人类MELK 也称为KIAA0175/hMELK，定位于染色体9p13.2，全长2 501bp，有22 个外显子， 编码蛋白质由651 个氨基酸组成，含有一个N 端Ser/Thr 激酶催化区、一个邻近泛素相关区(UBA)和一个C 末端调控区(Figure 1)。UBA与泛素结合， 阻止靶蛋白额外的泛素化和蛋白酶体的降解，C 末端调控区包含一个激酶相关区(KAl)和一个TP 二肽富集区。TP 富集区又包含多个磷酸化位点， 该区特异性Thr 残基的磷酸化是MELK 发挥抑制活性所必需的;KA1 区域与部分AMPK 相关激酶的膜连接相关，可能对MELK 的活性有抑制作用。 　　研究发现，MELK 在高风险前列腺癌中表达上调，并与细胞周期基因如UBE2C、TOP2A、CCNB2 和AURKB共存， 提示MELK 与细胞增殖功能密切相关，有望成为药物治疗的靶点。此外，MELK 在细胞有丝分裂和剪接体组装中也发挥功能作用。Snf1/AMPK 家族其他成员激酶活性依赖于活化环中上游激酶(如LKB1 或CaMKK2)的磷酸化，而MELK 不被LKB1 磷酸化， 其主要在Thr167 自动磷酸化，另外， 在Ser/Thr 残基、UBA 和TP 富集区也可自动磷酸化。MELK 通过相互作用和磷酸化调节多种蛋白的生物活性(Table 1)。目前研究发现，MELK 底物包括锌指蛋白类似物ZPR9、丝/苏氨酸蛋白磷酸酶-1核抑制剂(NIPP1)、蛋白质酪氨酸磷酸酶CDC25B、磷酸肌醇依赖性激酶PDK1、肿瘤抑制基因p53、转化生长因子-beta;(TGF-beta;)信号转导Smad 蛋白、凋亡信号调节激酶1(ASK1)、促凋亡基因Bcl-G 等。MELK 能磷酸化锌指蛋白ZPR9，使锌指蛋白ZPR9 迁移到细胞核，在细胞核内与B-Myb 相互作用，导致ZPR9 转录活性增加。MELK 与NIPP1 的相互作用主要依赖于MELK 羧基末端磷酸化的Thr478， 在细胞有丝分裂和抑制剪接体组装的细胞提取物中MELK 和NIPP1 的联系最大，而NIPP1 与MELK 结合抑制剪接体的组装却不需要MELK 激酶活化。MELK 在体外能磷酸化CDC25B 的Ser323，并与其相互作用进而负调控细胞G2/M 期进程。在正常生理条件下，MELK 与PDK1 的Thr354 相互作用， 并使其磷酸化，从而抑制PDK1 的活性和功能。MELK 激酶活性是p53 诱导的转录和p53 介导的生物功能， 如凋亡和细胞周期捕获所必需的， 而在体内泛素化中，MELK 可抑制p53 的泛素化。也有报道称，MELK沉默可增加p53 的表达，诱导p53 依赖性凋亡。研究发现，MELK 是ASK1 的上游激酶，其过表达可与ASK1 直接相互作用并在人类ASK1 活化环中磷酸化Thr838， 显著增加ASK1 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MAPKK)激酶(MAPKKK)的活性，促进了JNK 介导的反式激活和H2O2诱导的凋亡。MELK 也可与Smad 蛋白(Smad2、-3、-4、-7) 直接相互作用使Smad 蛋白磷酸化，正调控TGF-beta; 转录。Bcl-G 是MELK 的重要靶点，与凋亡抵抗相关，可通过氨基末端区与MELK 相互作用使自身磷酸化，进而抑制其凋亡功能。在细胞周期M 期，MELK 可被细胞促分裂因子(MPF)和MAPK 磷酸化，使其激酶活性增加。Chung 等研究发现PSMA1(