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CARMA 蛋白家族与疾病关系的研究进展分析 　　CARMA 蛋白家族的生物学功能主要是通过与BCL10、MALT1 组成CARMA-BCL10-MALT1 复合体后激活转录因子NF-kappa;B 家族而参与人类多种疾病的发生与发展, 其中包括各种肿瘤、炎症以及免疫相关性疾病等。近年的研究已发现CARMA 蛋白家族在激活NF-kappa;B 后, 在众多疾病的发生、发展过程中起重要作用。以下对CARMA 蛋白家族各成员与相关疾病的关系做综述。 　　1 CARMA 蛋白家族的结构与功能 　　含半胱天冬酶募集结构域的膜相关鸟苷酸激酶蛋白(CARMA), 属于膜相关鸟苷酸激酶(MAGUK) 家族成员。MAGUK 激酶蛋白家族是一类在特定的细胞膜区域起组装多分子蛋白复合物作用的支架蛋白, 这类蛋白分子在信号级联传导中起重要作用。CARMA 蛋白家族有三个成员, 分别是CARMA1、CARMA2 和CARMA3, 其结构具有高度同源性及保守性。CARMA 多肽链的氨基末端包含一个半胱氨酸蛋白酶募集结构域(CARD) 和一个卷曲螺旋结构域(CC)。而CARMA 羧基末端则包含一个MAGUK 区域, 该区域又包含了一个PDZ 结构域, 一个SH3 结构域, 以及一个GUK 结构域。此外, 在CC 区域和MAGUK 区域中间还存在连接区。CARMA 蛋白家族广泛分布于各种组织及细胞。CARMA1主要表达在淋巴组织, 包括脾、胸腺以及外周血液;而CARMA2 主要表达于皮肤以及黏膜, 其中皮肤比其他组织器官的水平高5 倍;CARMA3 广泛表达分布心、肾、肝等多种器官组织中。 　　近年来许多研究发现, CARMA 蛋白家族的生物学功能的发挥主要依赖于激转录因子NF-kappa;B 家族。CARMA 蛋白家族最初被确定为BCL10 相关蛋白, 其三个成员都能通过一个亲同种抗原的相应的CARD 区域与BCL10 联合来共同诱导激活NF-kappa;B 的转录活性。CARMA 蛋白通过CARD 区域与下游的两个信号分子BCL10、MALT1 结合成CARMABCL10-MALT1 复合体后募集下游的IKK 复合体并激活NF-kappa;B。 　　2 CARMA1 与疾病的关系 　　许多研究发现, CARMA1 通过NF-kappa;B 信号传导参与多种淋巴瘤的发生、发展过程。相关学者通过比较原发性胃B淋巴细胞瘤、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及慢性胃炎等患者胃组织中的CARMA1 表达水平, 发现原发性胃B 细胞淋巴瘤中CARMA1 表达显著增高, 推测CARMA1 的过表达可能与原发性胃B 细胞淋巴瘤的进展相关。也有研究发现, 原发性中枢系统淋巴瘤中包含频繁的CARMA1 基因突变, 提示致瘤性突变的CARMA1 可能导致NF-kappa;B 持续活化而参与中枢系统淋巴瘤的发生。有研究发现, CARMA1 获得性功能突变多集中在CARD 区域与CC 区域之间的一个区域, 称之为LATCH 区域, 该区域与CARD 区域相互作用, 促进CARMA1的自身抑制。而该区域或CARD 区域的突变可破坏这种自身抑制作用, 促进与BCL10 的结合及诱导BCL10 的泛素化进而促进NF-kappa;B 依赖的淋巴瘤的发生。 　　CARMA1 对NF-kappa;B 激活的作用除了与淋巴瘤的发生有关外, 也和其他免疫相关疾病有关。Medoff 等通过构建CARMA1 基因缺陷小鼠动物模型进行研究发现, CARMA1缺失后小鼠不发生支气管哮喘, 无气道增高反应和嗜酸性细胞无明显增多, T 细胞在气道和肺里聚集和激活明显减少, 并且细胞因子白介素(IL)-4、IL-5、IL-13 以及免疫球蛋白E(IgE) 的水平降低。说明CARMA1 通过促进T 细胞中NF-kappa;B 的激活而在支气管哮喘气道变性应炎症的发生中起重要作用。也有研究指出, 即使在已有慢性哮喘患者中, 通过降低CARMA1 的水平或者活性可能起治疗哮喘作用。也有研究发现, CARMA1 与关节炎有关。应用CARMA1 SiRNA疗胶原诱导性关节炎的小鼠可减轻其炎症, CARMA1 SiRNA可阻止CARMA1/BCL10 的组装以及随后的NF-kappa;B 的激活,使促炎因子IL-1beta;、IL-6 及IL-17 减低, 血清抗-CII 抗体及Th17 细胞也减少。说明CARMA1 可通过组装CARMA1/BCL10 复合体以及增加Th17 细胞的反应参与胶原诱导性关节的发病机制。 　　3 CARMA2 与疾病的关系 　　CARMA2 主要在皮肤和黏膜中表达。目前关于CARMA2与疾病的关系多集中在皮肤病, 其中研究最多的是CARMA2与银屑病的关系。运用