冻干粉针生产过程中无菌不合格原因分析..docVIP

冻干粉针生产过程中无菌不合格原因分析 随着国家药监部门对药品行业的监管力度加大，迫使每个生产企业对药品质量丝毫不敢松懈，做为生产无菌制剂的企业来说，无菌是企业关注的焦点，由于微生物本身特点，摸不着，看不见，这样给生产带来了很大风险，而且控制无菌环境因素也有很多，这就要求做生产现场工作的员工，要拿出比其它岗位人员更多的责任心，时刻牢记自己生产出的每一支药都关系着人们的生命安全。对微生物作用原理来说，常归为抑菌、杀菌和溶菌等方法。当甲醛气体浓度高则强，过高则有聚合物产生；当甲醛熏蒸时间长，则消毒效果强；当甲醛熏蒸温度高（≥18），则消毒效果强；当甲醛熏蒸相对湿度低于70%时，则有聚合物产生；此外有机物的产生，会减低其杀菌作用。由于甲醛和空气中水雾结合成甲酸，对金属有轻度腐蚀；同时，多孔性织物极易吸附甲醛，会形成聚合物严重堵塞过滤器的滤材微孔，故甲醛熏蒸对设备有一定程度的破坏。紫外线灯照射影响因素 ??? 紫外线灯照射影响因素：紫外线灯照射影响消毒因素有时间、温度、相对湿度、有机物、介质系数和表面粗糙度。一般当悬挂距离照射表面为2-2.2m，有效照射直径为1.5-2m时，标称寿命为4000-7500h。 紫外线灯照射存在问题 ??? (1)杀菌能力随照射距离的增加而骤减，穿透力受水雾、浮尘（介质系数ε）的直接影响而有所减弱，照射强度不能面面俱到。同时受到安装位置限制了消毒几何空间、有许多很大消毒死角照射不到，而细菌病毒会在生产时随人物流到处发散。然而当实际使用寿命大于300-1000h时，就会低于标称强度70μW/cm2，杀菌能力随使用时间增长而降低。 ??? (2)又由于消毒时间上的不确定，定期管理和检测困难。同时又伤害检测和作业者的皮肤和眼镜。 ??? (3)紫外线灯照杀菌原理主要抑菌、杀离的种类有限，所能达到的洁净度也有限，一般说高于30万级的洁 臭氧的灭菌机制 ??? 臭氧对细菌和病毒的作用属于生物化学的氧化还原反应，臭氧能氧化分解细菌细胞内的葡萄糖氧化酶，也能直接与细菌、病毒发生作用，破坏并分解其细胞的核酸（RNA、DNA）、蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物，使细菌的新陈代谢与繁殖过程遭到破坏；还可渗透胞膜组织，侵入细胞膜内作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖，使细胞发生通透性的畸变，导致细胞的溶解死亡。所以臭氧杀菌属溶菌技术。 1.3.2臭氧消毒的优越性 ??? (1)广谱性，臭氧的氧化性对所有还原性细胞、病毒、有机异味是没有选择性的； ??? (2)高效性，细胞、病毒、有机异味对臭氧的氧化性不存在抗药性。由于臭氧具有强氧化性，杀菌速度是氯的800-3000倍，以大肠杆菌为例，按杀菌剂效果排列，依次是臭氧、次氯酸、二氧化氯、银离子、次氯酸根、高铁酸盐、氯胺。同时，由于臭氧气体在空间四处扩散，故无消毒死亡。 ??? (3)洁净性，臭氧分解的［O］一部分消耗在氧化细胞、病毒、有机异味，另一部分又合成氧气，不产生二次污染。省却了使用其它消毒剂后，所必需的二次清洁和等待时间。同时臭氧还减少空气中悬浮的气溶胶粒子，提高了空气洁净度。 ??? (4)操作性，从控制电源、气源、时间、区域、浓度等来看，其操作变量易于控制。 ??? (5)效益性：当臭氧具体应用时，将在延长生产时间、节约空调系统的能耗、改善生产环境、保证员工健康水平等方面体现，大大提高企业的综合效益。例如，对一个2000m2的万级洁净空间来说，选配臭氧消毒15年，至少可为企业节约近百万元，而首期投资约为8万元。 在空气与物体表面方面臭氧与传统的消毒灭菌方案的比较 ??? 在空气与物体表面方面臭氧与传统的消毒灭菌方案的比较如表2所述。 三种空气消毒方法简单比较如表3所示。 ?在我们现在的实际生产中，我们对圆盘过滤器下药口进行取样检测，也可以证明药液除菌过滤是否合格。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后使用。过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV(Log Reduction Value)有关。LRV系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。即： LRV=lgN0-LgN? 式中: N0为产品除菌前的微生物数量，N为产品除菌后的微生物数量。 ??? LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对孔径为0.22μm的过滤器而言，要求每1cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV值应不小于7。因此过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在灌装前用过滤器进行再次过滤 配料或药液的配制应严加控制，以防止药液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微生物污染的严