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细胞衰老与死亡cell senescence and apoptosis 第一节 细胞衰老 cell senescence 概念：正常环境下发生的细胞的生理功能和增殖能力的减弱，以及细胞形态结构发生改变并趋向于死亡的现象，又称老化； 后果：机体衰老、老年病； 成人早衰症 婴幼儿早衰症 细胞衰老引起器官老化及老年性疾病 腺体萎缩，激素减少，内分泌功能不足； 免疫细胞减少、功能减弱，易患感染性疾病、肿瘤； 老年性疾病：高血压、糖尿病、老年性痴呆、帕金森病、骨质疏松、动脉粥样硬化等； －－社会老龄化，老年病的防治工作重要性日益突出； 第二节 细胞凋亡 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞 图A：细胞坏死；图B,C：细胞凋亡 细胞凋亡的生物学意义 个体发育中细胞凋亡： 细胞凋亡的形态学改变： 细胞凋亡形态学改变的进程： 细胞凋亡与细胞坏死具有重要区别： 细胞凋亡与细胞坏死具有重要区别： 细胞凋亡的生物化学变化： * 二、细胞凋亡的分子机制 细胞凋亡相关基因 （一）ced 家族 （二）切冬酶基因家族 （三）bcl-2基因家族 （四）IAP(细胞凋亡抑制蛋白)家族--抑制凋亡 （五）蛋白激酶C家族 （六）原癌基因：ras，c-myc 等 （七）抑癌基因--多促进凋亡 （八）fas，fasL--触发细胞凋亡 * 三、诱导、抑制细胞凋亡的因素 诱导凋亡的因素： 生理性诱导因素：指正常细胞内存在的物质，在内外环境诱导下被激活并参与诱导细胞凋亡的过程,如：TNF家族、TGF-β等。 细胞损伤相关的诱导：包括热休克、病毒感染、细胞毒素、氧化剂、自由基等，可造成细胞损伤，诱导细胞凋亡； 治疗相关的因素：主要是指与肿瘤治疗相关的药物与技术手段，包括化疗药物、电离辐射等放疗手段； 毒性物质：化学试剂； 三、诱导、抑制细胞凋亡的因素 抑制凋亡的因素： 生理性抑制因素：各种生长因子、细胞外基质、中性氨基酸、锌离子、雌激素和雄激素等，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡； 病毒基因：一些病毒感染能抑制细胞凋亡（病毒癌基因）； 药物因素：钙蛋白酶抑制剂、切冬酶抑制剂、促癌剂（如苯巴比妥、α-六氯环乙醇）等也可抑制细胞凋亡； 四、细胞凋亡失常与疾病发生 细胞凋亡过低导致相关的疾病发生 细胞凋亡过度导致相关的疾病发生 A. Normal cell B. Apoptosis C. Apoptotic bodies 死亡原因上：细胞坏死是受到外界急性强力伤害所致，没有潜伏期；细胞凋亡是细胞在生理或病理条件下由基因控制的死亡过程，是主动性细胞死亡，往往有数小时的潜伏期； 细胞死亡过程：坏死细胞膜通透性增高，细胞水肿，内质网扩张，线粒体肿胀，溶酶体膜破裂—细胞溶解，早期细胞核无明显形态学变化；凋亡细胞的质膜始终保持良好的整合性，细胞固缩，核染色质高度凝集与周变化，内质网扩张并与细胞膜融合，凋亡小体形成。 细胞死亡结局：坏死细胞膜破裂，释放大量内容物—严重炎症反应，坏死细胞是成群细胞丢失，愈合过程常伴随组织器官纤维化—形成疤痕；凋亡细胞膜及凋亡小体膜整合性良好—不发生炎症反应，凋亡小体迅速被邻近的细胞或巨噬细胞识别吞噬，细胞清除过程不伴有炎症反应，细胞凋亡是单个细胞丢失，组织不形成疤痕； DNA片段化形成形成梯状条带：细胞凋亡时，胞内依赖Ca2+、Mg2+的核酸内切酶活化，特异剪切核小体连接区DNA链，形成特征性的梯状带；而细胞坏死时，DNA片段呈弥散状； RNA和蛋白质合成增加：细胞凋亡涉及RNA和多种蛋白质合成增加，同时，基因表达和蛋白质合成需要ATP参与；细胞坏死无上述表现； Ca2+浓度升高：细胞凋亡时，因细胞外Ca2+流入或胞内Ca2+释放，使细胞内Ca2+浓度持续升高； Ca2+增加与ATP一起作用于染色质，使折叠紧密的染色质变松散—露出亲水部分—核酸内切酶作用—染色质降解； Ca2+浓度变化破坏细胞内结构稳定—凋亡信号利于与其底物接触—触发凋亡； 多种蛋白酶的参与：细胞凋亡的启动及发展，通过多种蛋白酶参与，不同的蛋白酶逐次作用于细胞凋亡的关键因素和步骤； 线粒体发生一系列改变：线粒体膜通透性改变—能量代谢途径破坏—诱导细胞凋亡；线粒体释放细胞色素C—激活切冬酶家族参与细胞凋亡；通过产生自由基加入凋亡； 有损伤破坏作用 生长发育代谢需要 对机体的影响 有 无 周围组织炎性反应 无秩序反应 蛋白酶逐次参与 代谢反应 无 有 蛋白质合成 无基因调控 多基因参与，有序调控 分子机制 随机降解 规律断裂，梯状条带 DNA 无 有 凋亡小体 固缩，核膜破裂 染色质凝集断裂 细胞核 肿胀破裂 形态完整 细胞器 破裂 完整 细胞膜 肿胀